DE69932823T2

DE69932823T2 - Apomorphin enthaltende darreichungsformen zur verbesserung der männlichen erektilen dysfunktion

Info

Publication number: DE69932823T2
Application number: DE69932823T
Authority: DE
Inventors: Ragab Deerfield EL-RASHIDY; Bruce River Forest RONSEN
Original assignee: Pentech Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Pentech Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-06-22
Filing date: 1999-06-22
Publication date: 2007-03-15
Anticipated expiration: 2019-06-23
Also published as: HUP0102834A2; EP1094799A4; EP1094799B1; CN1201738C; NO20006560L; AU776686B2; IL140272A0; PL345401A1; AU4705899A; PL195119B1; HK1040179A1; CA2336095A1; NO20006560D0; NZ509438A; EP1094799A1; ATE336234T1; BR9911408A; US6306437B1; JP2002518439A; DE69932823D1

Description

Querverweis auf verwandte Anmeldungen
Diese Anmeldung ist eine Teilweiterverfolgung unserer ebenfalls anhängigen US-Anmeldung Nr. 08/546,498, eingereicht am 20. Oktober 1995, und nun US-PS 5,770,606 , die ihrerseits eine Teilweiterverfolgung der US-Anmeldung Nr. 08/231,250, eingereicht am 22. April 1994, ist.
Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Apomorphin-enthaltende Zusammensetzungen, die zur Verbesserung von erektiler Dysfunktion bei psychogenen männlichen Patienten und für diagnostische Zwecke verwendbar sind.
Hintergrund der Erfindung
Eine gewöhnliche Erektion findet als Ergebnis eines koordinierten vaskulären Ereignisses im Penis statt. Dieses wird gewöhnlich neural ausgelöst und besteht aus einer Gefäßerweiterung und Relaxation der glatten Muskulatur im Penis und in den ihn versorgenden arteriellen Gefäßen. Arterieller Zufluss bewirkt eine Vergrößerung der Substanz der Corpora cavernosa. Venöser Ausfluss wird durch diese Vergrößerung verhindert, wobei die Aufrechterhaltung von hohen Blutdrücken im Penis ermöglicht wird, ausreichend, um Steifheit zu verursachen. Muskeln im Perineum unterstützen ebenfalls den Aufbau und das Aufrechterhalten der Penis-Steifheit. Eine Erektion kann zentral im Nervensystem durch sexuelle Gedanken oder Phantasien ausgelöst werden und wird gewöhnlich lokal durch Reflexmechanismen verstärkt. Erektionsmechanismen sind bei der Frau für die Klitoris im Wesentlichen ähnlich.
Impotenz oder erektile Dysfunktion beim Mann wird als die Unfähigkeit definiert, eine zum Geschlechtsverkehr ausreichende Erektion zu erreichen und aufrecht zu erhalten. Impotenz in einem gegebenen Fall kann von psychologischen Störungen (psychogen), von physiologischen Anomalien im Allgemeinen (organisch), von neurologischen Störungen (neurogen), hormonellen Defiziten (endokrin) oder von einer Kombination der vorstehenden herrühren.
Diese Beschreibungen sind allerdings nicht exakt. Gegenwärtig existiert kein standardisiertes Diagnose- oder Behandlungsverfahren. Wie hierin verwendet, wird psychogene Impotenz als funktionelle Impotenz ohne eine offensichtliche überwiegende organische Ursache definiert. Sie kann als die Fähigkeit gekennzeichnet werden, eine Erektion als Antwort auf einige bestimmte Reize (z.B. Masturbation, spontan nächtlich, spontan am frühen Morgen, erotische Videofilme, usw.), aber nicht auf andere (z.B. Aufmerksamkeit des Partners oder Ehegatten) zu haben.
Es wurden verschiedene Verfahren zur Behandlung für Impotenz vorgeschlagen, einschließlich externer Vorrichtungen, z.B. Abschnürbinden (vgl. die US-PS 2,818,855 ). Zusätzlich wurden einige Zeit lang Penis-Implantate wie z.B. gelenkig verbundene oder feste Stangen und aufblasbare, federbetriebene oder hydraulische Modelle verwendet. Die Verabreichung von erektionsbewirkenden und -steigernden Arzneistoffen ist in der US-PS 4,127,118 , LaTorre, beschrieben. Dieses Patent beschreibt ein Verfahren zur Behandlung von männlicher Impotenz durch Injektion in den Penis eines geeigneten Vasodilatators, insbesondere eines adrenergen Blockers oder eines Relaxanz der glatten Muskulatur, um eine Erektion zu bewirken und zu steigern. Die US-PS 4,801,587 , Voss et al., beschrieb kürzlich die Anwendung einer Salbe zur Linderung von Impotenz. Die Salbe besteht aus den Vasodilatatoren Papaverin, Hydralazin, Natriumnitroprussid, Phenoxybenzamin oder Phentolamin und einem Träger, um die Absorption des Primärwirkstoffs durch die Haut zu unterstützen. Die US-PS 5,256,652 , El-Rashidy, beschreibt die Verwendung einer wässrigen lokalen Zusammensetzung eines Vasodilatators wie Papaverin zusammen mit Hydroxypropyl-β-cyclodextrin.
Kürzlich wurde die Wirkung von Apomorphin auf die Anschwellung des Penis bei unter psychogener Impotenz leidenden männlichen Patienten untersucht. Diese Studien zeigen, dass, während Apomorphin in der Tat eine Erektion bei einem psychogenen männlichen Patienten auslösen kann, die zum Erreichen einer signifikanten erektilen Reaktion benötigte Apomorphin-Dosis gewöhnlich von Übelkeit oder anderen ernsten unerwünschten Nebenwirkungen wie Bluthochdruck, Hitzewallungen und Schweißsekretion begleitet ist. Allerdings sind die spezifischen Mechanismen, durch die Apomorphin wirkt, um eine erektile Reaktion in einem menschlichen Patienten zu erzeugen, noch nicht vollständig verstanden.
Vielmehr hat es sich gezeigt, dass Apomorphin eine sehr geringe orale Bioverfügbarkeit aufweist, vgl. z.B. Baldessarini et al., in Gessa et al., Hrsg., Apomorphine and Other Dopaminomimetics, Basic Pharmacology, Bd. 1, Raven Press, N.Y. (1981), Seiten 219-228.
Folglich geht die Suche für eine wirksame Behandlung von psychogener Impotenz bei männlichen Patienten als auch für diagnostische Verfahren, die solche Patienten identifizieren können, weiter. Es wurde nun festgestellt, dass bestimmte Zuführsysteme für Apomorphin ein praktisches therapeutisches und/oder diagnostisches "Fenster" bereitstellen können, während die Wahrscheinlichkeit von unerwünschten Nebenwirkungen vermindert wird. Es wurde auch festgestellt, dass mit der Verwendung von Apomorphin assoziierte Übelkeitsnebenwirkungen durch die Vorverabreichung oder Co-Verabreichung eines Antiemetikums wesentlich vermindert werden können.
Zusammenfassung der Erfindung
Es wurde festgestellt, dass für eine optimale erektile Reaktion die Apomorphin-Gleichgewichtsspiegel im zirkulierenden Serum und Mittelhirngewebe innerhalb eines relativ eng definierten Bereichs gehalten werden müssen.
Es wurde festgestellt, dass sublinguale Apomorphin-Dosisformen, mit gewöhnlich etwa 2,5 bis etwa 10 mg Apomorphin bei männlichen Patienten, die an psychogener erektiler Dysfunktion leiden, zum Auslösen und Aufrechterhalten einer zum Geschlechtsverkehr (d.h. zur Penetration der Vagina) ausreichenden Erektion ohne Übelkeit oder anderen unerwünschten Nebenwirkungen wirksam sind. Das Apomorphin wird sublingual, vorzugsweise etwa 15 bis etwa 20 Minuten vor einer sexuellen Aktivität, und derart verabreicht, dass während der Dauer einer sexuellen Aktivität vorbestimmte Apomorphinspiegel im zirkulierenden Serum und Mittelhirngewebe aufrecht erhalten werden, die ausreichen, um eine für eine Penetration der Vagina adäquate Erektion zu induzieren, aber geringer als die Menge sind, die Übelkeit induziert. Die Plasmakonzentration von Apomorphin sollte bei nicht mehr als etwa 5,5 Nanogramm pro Milliliter, vorzugsweise etwa 0,3 bis etwa 4 Nanogramm pro Milliliter und mehr bevorzugt etwa 1 bis etwa 2 Nanogramm pro Milliliter gehalten werden.
Die vorstehenden sublingualen Apomorphin-Dosisformen sind auch für ein Screening von Patienten geeignet, die über erektile Dysfunktion klagen, um Patienten mit psychogener Ätiologie zu identifizieren.
Die mit der Verwendung von Apomorphin assoziierte Übelkeitsnebenwirkung kann durch Verabreichung eines Antiemetikums wesentlich vermindert werden.
Die Erfindung betrifft eine Dosiseinheit, die ein Antiemetikum als eine Komponente mit schnellerer Freisetzung und Apomorphin als eine Komponente, die freigesetzt wird, nachdem die Freisetzung des Antiemetikums begonnen hat, umfasst. Diese Dosiseinheit mit schrittweiser Freisetzung ist vorzugsweise eine geschichtete Tablette mit einem Kernteil, der das Apomorphin enthält, und einem äußeren Schichtteil, der das Antiemetikum enthält.
Eine sublinguale Tablette zur Verabreichung der Antiemetikum-Apomorphin-Kombination umfasst Apomorphin, ein Antiemetikum, ein osmotisches Mittel und einen quellbaren hydrophilen Träger. Das bevorzugte osmotische Mittel ist Mannitol, während der bevorzugte quellbare hydrophile Träger mikrokristalline Cellulose ist.
Die Durchführung der Erfindung unter Verwendung von Apomorphin und einem Antiemetikum kann auch zur Behandlung von schweren Bewegungsfluktuationen bei Parkinson-Krankheit angewendet werden.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
In den Zeichnungen
ist 1 eine graphische Darstellung der mittleren erektilen Funktion, ausgedrückt als RIGISCAN^TM-Beobachtungswert, als eine Funktion der Apomorphin-Dosis;
ist 2 ein Balkendiagramm, das die erfolgreiche erektile Funktion in Prozent für ein Placebo, eine Apomorphin-Dosis von 3 mg und eine Apomorphin-Dosis von 4 mg unter erotischen und neutralen Bedingungen zeigt;
ist 3 ein Balkendiagramm, das einen weiteren Vergleich der in der Pilotstudie #4 festgestellten erektilen Funktion in RIGISCAN^TM-Beobachtungswerten gegenüber Placebo, 3 mg Apomorphin und 4 mg Apomorphin unter erotischen und neutralen Bedingungen darstellt;
ist 4 eine graphische Darstellung eines Vergleichs der Plasmakonzentration-Zeit-Profile von Apomorphin nach intravenöser Verabreichung bei einer Dosis von 1 mg (offene Kreise, n=7), sublingualer Verabreichung bei einer Dosis von 4 mg (offene Quadrate, n=4) und sublingualer Verabreichung bei einer Dosis von 8 mg (halbgefüllte Quadrate, n=4);
ist 5 ein Diagramm des Auflösungsmusters von Apomorphin und des Antiemetikums Nicotin für die Tabletten von Beispiel 1;
ist 6 ein Diagramm des Auflösungsmusters von Apomorphin und des Antiemetikums Nicotin für die Tabletten von Beispiel 2;
ist 7 ein Diagramm des Auflösungsmusters von Apomorphin und des Antiemetikums Nicotin für geschichtete Tabletten von Beispiel 3;
ist 8 ein Diagramm des Auflösungsmusters von Apomorphin und des Antiemetikums Prochlorperazin für die Tabletten von Beispiel 4;
ist 9 ein Diagramm des Auflösungsmusters von Apomorphin und des Antiemetikums Prochlorperazin für die geschichteten Tabletten von Beispiel 5;
ist 10 ein Diagramm des Auflösungsmusters von Apomorphin und des Antiemetikums Prochlorperazin für die geschichteten Tabletten von Beispiel 6;
ist 11 ein Diagramm des Auflösungsmusters von Apomorphin und des Antiemetikums Prochlorperazin für die geschichteten Tabletten von Beispiel 7;
ist 12 ein Diagramm der Auflösung von Apomorphin für eine sublinguale Apomorphintablette, wie in Beispiel 8 beschrieben; und
ist 13 ein Diagramm, das das Auflösungsmuster für die geschichteten Tabletten von Beispiel 7 mit der Auflösung von Apomorphin für eine käuflich erhältliche lösliche Apomorphintablette vergleicht.
Genaue Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Apomorphin ist ein Dopamin-Rezeptor-Agonist, der eine anerkannte Verwendung als Emetikum aufweist, wenn er subkutan in einer Dosis von etwa 5 mg verabreicht wird. Für die erfindungsgemäßen Zwecke wird Apomorphin in einer Menge verabreicht, die ausreicht, um Zellen im Mittelhirnbereich des Patienten mit lediglich minimalen Nebenwirkungen anzuregen. Es wird angenommen, dass diese Anregung der Zellen Teil einer Stimulationskaskade ist, die wahrscheinlich eine Neurotransmission mit Serotonin und Oxytocin einschließt.
Die Dopamin-Rezeptoren im Mittelhirnbereich eines Patienten können durch die sublinguale Verabreichung von Apomorphin in einem Ausmaß stimuliert werden, das ausreicht, um eine Erektion zu bewirken, um eine Plasmakonzentration von Apomorphin von nicht mehr als etwa 5,5 Nanogramm pro Milliliter (5,5 ng/ml) aufrecht zu halten. Die sublinguale Verabreichung findet gewöhnlich über einen Zeitraum im Bereich von etwa 2 bis etwa 10 Minuten oder länger statt. Die über diesen Zeitraum sublingual verabreichte Menge an Apomorphin liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 25 Mikrogramm pro Kilogramm (μg/kg) Körpergewicht bis etwa 60 μg/kg Körpergewicht.
Das Apomorphin wird vorzugsweise etwa 15 bis etwa 20 Minuten vor einer sexuellen Aktivität verabreicht.
Apomorphin kann durch die Formel
dargestellt werden und existiert in Form der freien Base oder als ein Säureadditionssalz. Für die erfindungsgemäßen Zwecke ist Apomorphinhydrochlorid bevorzugt; allerdings können auch andere pharmakologisch verträgliche Derivate davon verwendet werden. Der Begriff "Apomorphin", wie hierin verwendet, schließt die Form der freien Base dieser Verbindung sowie die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze davon ein. Zusätzlich zu dem Hydrochloridsalz sind andere annehmbare Säureadditionssalze das Hydrobromid, das Hydroiodid, das Hydro gensulfat, das Phosphat, das Säurephosphat, das Lactat, das Citrat, das Tartrat, das Salicylat, das Succinat, das Maleat, das Gluconat und dergleichen.

Beispielhafte sublinguale Dosisformen sind nachstehend in Tabelle I gezeigt. TABELLE I lediglich als Referenz angegeben Sublinguale Tabletten mit 150 Milligramm Apomorphinhydrochlorid

3 mg-Tablette
Apomorphinhydrochlorid	2,00 Gew.-%
Mannitol	66,67 Gew.-%
Ascorbinsäure	3,33 Gew.-%
Citronensäure	2,00 Gew.-%
Avicel PH102	15,00 Gew.-%
Methocel E4M	10,00 Gew.-%
Aspartam	0,67 Gew.-%
Magnesiumstearat	0,33 Gew.-%

4 mg-Tablette
Apomorphinhydrochlorid	2,66 Gew.-%
Mannitol	66,00 Gew.-%
Ascorbinsäure	3,33 Gew.-%
Citronensäure	2,00 Gew.-%
Avicel PH102	15,00 Gew.-%
Methocel E4M	10,00 Gew.-%
Aspartam	0,67 Gew.-%
Magnesiumstearat	0,33 Gew.-%

5 mg-Tablette
Apomorphinhydrochlorid	3,33 Gew.-%
Mannitol	65,34 Gew.-%
Ascorbinsäure	3,33 Gew.-%
Citronensäure	2,00 Gew.-%
Avicel PH102	15,00 Gew.-%
Methocel E4M	10,00 Gew.-%
Aspartam	0,67 Gew.-%
Magnesiumstearat	0,33 Gew.-%

Falls gewünscht und zur Erleichterung der Absorption und daher zur Steigerung der Bioverfügbarkeit können die Dosisformen zusätzlich zu Tablettierungsexzipienzien auch β-Cyclodextrin oder ein β-Cyclodextrinderivat wie Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPBCD) enthalten. Dosisformen mit HPBCD sind nachstehend in den Tabellen II und III gezeigt. TABELLE II lediglich als Referenz angegeben Sublinguale Tabletten mit Apomorphinhydrochlorid und Hydroxypropyl-β-cyclodextrin

mg/Tablette

Apomorphinhydrochlorid 4,0

HPBCD 5,0

Ascorbinsäure 10,0

PEG8000 39,5

Mannitol 39,5

Aspartam 2,0

GESAMT 100,0

TABELLE III Sublinguale Tabletten mit Apomorphinhydrochlorid und β-Cyclodextrin

mg/Tablette

Apomorphinhydrochlorid 5,0

β-Cyclodextrin 20,0

Ascorbinsäure 5,0

Mannitol 68,9

Magnesiumstearat 1,0

D&C Gelb 10 Aluminium Lake 0,1

GESAMT 100,0
Das Einsetzen von Übelkeit kann dadurch vermieden oder verzögert werden, dass Apomorphin mit einer kontrollierten Auflösungsrate verabreicht wird, so dass Apomorphinspiegel in zirkulierendem Serum und Mittelhirngewebe bereitgestellt werden, die für eine Erektion ohne Auslösen von Übelkeit ausreichend sind. Wenn Apomorphin bei den oder nahe den relativ höheren Mengen des vorstehend beschriebenen Dosisbereichs verabreicht wird, kann die Wahrscheinlichkeit des Einsetzens von Übelkeit durch eine gleichzeitige Verabreichung eines ganglionären Wirkstoffs (Hemmstoff der Ganglion-Reaktion) wie Nikotin oder Lobelinsulfat verringert werden. Für diesen Zweck liegt das Gewichtsverhältnis von Apomorphin zu dem ganglionären Wirkstoff im Bereich von etwa 300:1 bis etwa 5:1.
Das bevorzugte Gewichtsverhältnis variiert notwendigerweise jedoch gemäß der Wirksamkeit des verwendeten Mittels. Wenn Nikotin verwendet wird, liegt das bevorzugte Gewichtsverhältnis von Apomorphin zu Nicotin im Bereich von etwa 10 bis etwa 1. Hinsichtlich spezifischer Arzneimittelbeladungen enthalten sublingua le Dosiseinheiten für eine Co-Verabreichung von Nicotin und Apomorphin vorzugsweise Apomorphin im Bereich von etwa 1 bis etwa 8 Milligramm (mg) und Nicotin im Bereich von etwa 0,25 bis etwa 3 mg. Eine besonders bevorzugte sublinguale Kombinationsdosiseinheit enthält Apomorphin im Bereich von etwa 4 mg bis etwa 8 mg und Nicotin im Bereich von etwa 0,75 mg bis etwa 1,25 mg.
Nicotin und Lobelinsulfat wurden als ganglionäre stimulierende Alkaloide klassifiziert. Vergleiche z.B. Goodman, Louis S. und Alfred Gilman, Hrsg., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 5. Auflage, MacMillan Publishing Co., New York, N.Y. (1975), Seiten 567-569. Für die erfindungsgemäßen Zwecke dienen ganglionäre stimulierende Alkaloide wie Nicotin und Lobelinsulfat als Antiemetika.
Antiemetika sind Arzneimittel, die Übelkeit und Erbrechen verhindern oder wesentlichen vermindern. Wie hierin verwendet, sind die Begriffe "Antiemetikum" und "Antiübelkeitsmittel" austauschbar und betreffen eine pharmazeutisch verträgliche Verbindung, die Übelkeitssymptome wesentlich vermindert. Wie nachstehend beschrieben, können Antiemetika gemäß ihrer Struktur oder ihrem Wirkmechanismus klassifiziert werden.
Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen ganglionären stimulierenden Alkaloiden sind andere Antiemetika, die zusammen mit Apomorphin verwendet werden können, antidopaminerge Wirkstoffe wie Metoclopramid und die Phenothiazine, z.B. Chlorpromazin, Prochlorperazin, Pipamazin, Thiethylperazin, Oxypendylhydrochlorid, Promazin, Triflupromazin, Propiomazin, Acepromazin, Acetophenazin, Butaperazin, Carphenazin, Fluphenazin, Perphenazin, Thiopropazat, Trifluoperazin, Mesoridazin, Piperacetazin, Thioridazin, Pipotiazin, Pipotiazinpalmitat, Chlorprothixin, Thiothixin, Doxepin, Loxapin, Triflupromazin, Methdilazin, Trimeprazin, Methotrimeprazin und dergleichen. Metoclopramid ist ein Benzamid. Benzamide sind eine anerkannte Gruppe von Antiemetika, die erfindungsgemäß geeignet sind und zusätzlich zu Metoclopramid Trimethobenzamid und Benzquinamid als auch andere einschließen. Auch geeignet sind die Serotonin- (5-Hydroxytryptamin oder 5-HT)-Antagonisten wie Domperidon, Odansetron (käuflich erhältlich als das Hydrochloridsalz unter der Bezeichnung Zofran^®) und dergleichen, die Histamin-Antagonisten wie Buclizinhydrochlorid, Cyclizinhydrochlorid, Dimenhydrinat (Dramamin) und dergleichen, die parasympathetischen Beruhigungsmittel wie Scopolamin und dergleichen, als auch andere Antiemetika wie Metopimazin, Trimethobenzamid, Benzquinaminhydrochlorid, Diphenidolhydrochlorid und dergleichen. Eine weitere geeignete Gruppe von Antiemetika sind die Meclizine, die z.B. Meclizin, Chlorcyclizin, Cyclizin und Buclizin einschließen.
In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform ist das Antiemetikum ein Mitglied der Gruppe bestehend aus den Phenothiazinen, den Benzamiden, den Meclizinen, den Serotonin-Antagonisten, Hydroxyzin, Lobelinsulfat, Dimenhydrinat, Scopolamin, Metopimazin, Diphenidolhydrochlorid, Nicotin und deren Säureadditionssalzen.
Eine jegliche pharmazeutisch verträgliche Form der Antiemetika kann verwendet werden, d.h. die freie Base oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon (z.B. Cyclizinhydrochlorid, Cyclizinacetat, Diphenhydraminhydrochlorid, Meclizinhydrochlorid, usw.).
Wenn das Antiemetikum Prochlorperazinhydrochlorid verwendet wird, liegt das bevorzugte Gewichtsverhältnis von Apomorphinhydrochlorid zu Prochlorperazinhydrochlorid im Bereich von etwa 5 bis etwa 0,25. Die Menge an sublingual verabreichtem Prochlorperazinhydrochlorid liegt im Bereich von etwa 5 μg/kg Körpergewicht bis etwa 200 μg/kg Körpergewicht.

Dosisformen, die Apomorphin mit einem Antiemetikum enthalten, einschließlich Nikotin-enthaltender Dosisformen und Domperidon-enthaltender Dosisformen, sind nachstehend in Tabelle IV gezeigt. TABELLE IV Sublinguale Tabletten mit Apomorphinhydrochlorid und einem Antiemetikum

Lediglich als Referenz angegeben	mg/Tablette
Apomorphinhydrochlorid	5,0
Ascorbinsäure	5,0
Mannitol	67,9
Magnesiumstearat	1,0
Nicotin	1,0
β-Cyclodextrin	20,0
D&C Gelb 10 Aluminium Lake	0,1
GESAMT	100,0

Lediglich als Referenz angegeben	mg/Tablette
Apomorphinhydrochlorid	5,0
Ascorbinsäure	5,0
Mannitol	58,9
Magnesiumstearat	1,0
Domperidon	10,0
β-Cyclodextrin	20,0
D&C Gelb 10 Aluminium Lake	0,1
GESAMT	100,0

Lediglich als Referenz angegeben	mg/Tablette
Apomorphinhydrochlorid	4,0
Nicotinbase	1,0
Acesulfam-K	4,0
Mikrokristalline Cellulose	37,5
Pfefferminzaroma	2,5
Schokoladenaroma	2,0
Citronensäure	3,0
Hydroxypropylmethylcellulose	13,0
Mannitol	80,0
Magnesiumstearat	3,0
GESAMT	150,0

	mg/Tablette
Tablettenkern
Apomorphinhydrochlorid	4,0
Acesulfam-K	1,6
Mikrokristalline Cellulose	21,6
Pfefferminzaroma	1,0
Schokoladenaroma	0,8
Citronensäure	1,2
Hydroxypropylmethylcellulose	4,0
Mannitol	24,6
Magnesiumstearat	1,2

Äußere Schicht der Tablette
Nicotinbase	1,0
Acesulfam-K	0,4
Mikrokristalline Cellulose	36,6
Mannitol	47,0
Hydroxypropylmethylcellulose	4,0
Magnesiumstearat	1,0
GESAMT	150,0

Lediglich als Referenz angegeben	mg/Tablette
Apomorphinhydrochlorid	4,0
Prochlorperazinhydrochlorid	5,0
Acesulfam-K	4,0
Mikrokristalline Cellulose	37,5
Pfefferminzaroma	2,5
Schokoladenaroma	2,0
Citronensäure	3,0
Hydroxypropylmethylcellulose	10,0
Mannitol	68,0
Natriumalginat	10,0
Magnesiumstearat	3,0
GESAMT	150,0

	mg/Tablette
Tablettenkern
Apomorphinhydrochlorid	4,0
Acesulfam-K	1,6
Mikrokristalline Cellulose	20,0
Pfefferminzaroma	1,0
Schokoladenaroma	0,8
Citronensäure	1,2
Hydroxypropylmethylcellulose	5,0
Mannitol	20,2
Natriumalginat	5,0
Magnesiumstearat	1,2

Äußere Schicht der Tablette
Prochlorperazin	5,0
Acesulfam-K	0,4
Mikrokristalline Cellulose	35,6
Mannitol	46,0
Hydroxypropylmethylcellulose	2,0
Magnesiumstearat	1,0
GESAMT	100,0

Für eine verbesserte Bioverfügbarkeit, gesteuerte Freisetzung und verlässliche Dosissteuerung werden die erfindungsgemäßen Apomorphin-enthaltenden Zusammensetzungen vorzugsweise sublingual verabreicht. Die bevorzugten sublingualen Dosisformen lösen sich innerhalb eines Zeitraums von mindestens etwa 2 Minuten, aber weniger als etwa 10 Minuten auf. Die Auflösungszeitspanne kann jedoch länger sein, falls gewünscht, solange, wie die erforderliche Plasmakonzentration von Apomorphin aufrechterhalten werden kann. Mehr bevorzugt liegt die Auflösungszeitspanne in Wasser für die gegenwärtig vorgesehenen Dosisformen bei etwa 3 Minuten bis etwa 5 Minuten.
Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf eine sublinguale Arzneimittelverabreichung beschränkt.
Vorzugsweise umfasst eine sublinguale Tablette Apomorphin, ein Antiemetikum, ein osmotisches Mittel und einen quellbaren hydrophilen Träger. Ein bevorzugter quellbarer hydrophiler Träger ist mikrokristalline Cellulose. Andere geeignete quellbare hydrophile Träger sind für die erfindungsgemäßen Zwecke Ethylcellulose, mikrokristalline Cellulose, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Dicalciumphosphat, Calciumcarbonat und Silica.
Geeignete osmotische Mittel beinhalten Monosaccharid- und Disaccharidzucker wie Glucose, Fructose, Mannitol, Sorbitol, Lactose und Sucrose. Glycerin oder Harnstoff können auch verwendet werden. Organische und anorganische Salze wie Natriumchlorid, Kaliumchlorid und wasserlösliche Polyelektrolyte sind auch als osmotische Mittel geeignet. Ein bevorzugtes osmotisches Mittel ist Mannitol. Bevorzugte Ausführungsformen einer erfindungsgemäßen sublingualen Tablette können auch ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat enthalten.
Erfindungsgemäß wird eine Apomorphin/Antiemetikum-Kombination bereitgestellt, die in einer Dosiseinheit formuliert ist, die eine schrittweise Freisetzung von Antiemetikum und Apomorphin bereitstellt. Insbesondere beinhaltet eine Dosiseinheit ein Antiemetikum als eine Komponente mit schnellerer Freisetzung und Apomorphin als eine Komponente, die freigesetzt wird, nachdem die Freisetzung des Antiemetikums begonnen hat. Hinsichtlich der Freisetzungsgeschwindigkeit definiert, erreicht eine erfindungsgemäße Apomorphin/Antiemetikum-Dosiseinheit eine 50%ige Freisetzung des Antiemetikums mindestens 5 Minuten vor Erreichen einer 50%igen Freisetzung des Apomorphins.
Für diesen Zweck einer schrittweisen Freisetzung wird ferner erfindungsgemäß eine geschichtete Tablette bereitgestellt, die eine Kernschicht, die das Apomorphin enthält, und eine äußere Schicht, die ein Antiemetikum enthält, umfasst. Tabelle IV (vorstehend) als auch die nachstehenden Beispiele enthalten beispielhafte Zusammensetzungen für geschichtete Tabletten. Beispielhafte sublinguale Dosisformen für Apomorphin/Antiemetikum-Kombinationen sind in den Beispielen 1-7 beschrieben.
Die nachstehenden Studien, die sich auf zwei spezielle Ziele konzentrierten, sind lediglich als Referenz angegeben. Die erste erfolgte, um zu bestimmen, ob relativ zu einer Reaktion auf ein Placebo Patienten mit "psychogener" Impotenz (d.h. Patienten, die immer noch fähig waren, Erektionen zu erreichen) eine verbesserte erektile Funktion und/oder gesteigerte sexuelle Begierde nach einer Dosierung mit sublingualem Apomorphin (APO) zeigten. Das zweite Ziel war, zu bestimmen, welche Dosis/Dosen verschiedener Formen von sublingualem APO bei dieser Gruppe an Patienten wirksam ist/sind, um eine zur Penetration der Vagina ausreichende Erektion auszulösen.
Die teilnehmenden Patienten wurden aus jenen ausgewählt, die zunächst über Impotenz klagten. Diese Patienten wurden gründlich urologisch von einem Urologen sowie auch von einem Psychiater untersucht. Die diagnostische Untersuchung auf Erektionsstörungen war umfangreich und schloss folgendes ein: biochemisches Profil, Beobachtung der nächtlichen Penisanschwellung (NPT), Doppler-Fluss-Untersuchungen, Biothesiometrie, Körper-Kalibrierungsuntersuchung mit einer intrakorporalen Injektion einer Dreifachtherapie und dynamische Kavernosometrie. Diese Tests wurden verwendet, um eine jegliche arterielle, venöse oder periphere neurale Ursache für Impotenz auszuschließen. Alle Patienten mit Anomalien in einem jeglichen dieser drei Bereiche wurden bei der Teilnahme an den Versuchen ausgeschlossen. Die Einschluss-/Ausschlusskriterien für alle vier Pilotstudien sind nachstehend in Tabelle V aufgeführt. Patienten, die alle Kriterien erfüllten, wurden dahingehend diagnostiziert, dass sie eine Impotenz mit in erster Linie psychogen bedingter Ursache aufwiesen. Wenn es keine bekannten medizinischen Kontraindikationen zur Verwendung einer dopaminergen Medikation gab, wurde ihnen die Teilnahme an einem APO-Versuch angeboten.
Bezüglich des Protokolls wurden von dem Forschungsmediziner Anweisungen gegeben und es wurde eine Einwilligungserklärung erhalten. Die Patienten wurden davon unterrichtet, dass sie jederzeit ohne Strafe oder Schaden von dem Versuch zurücktreten können. Sie wurden an mindestens drei verschiedenen Tagen mit drei verschiedenen Dosen (Placebo und zwei Dosen mit wirksamer Medikation) getestet, wobei dazwischen ein Zeitraum von nicht weniger als drei Tagen lag. Das nachstehend beschriebene experimentelle Schema wurde in allen vier Pilotstudien verwendet.
Die Patienten wurden in einen bequemen Stuhl gesetzt und eine ambulante RIGISCAN^TM-Anschwellungsbeobachtungsvorrichtung (Dacomed Corp., Minneapolis, Minnesota) wurde auf dem Patienten angeordnet und der Computer wurde auf Echtzeitbeobachtung eingestellt. Blutdruck und Herzfrequenz wurden vor einer Dosierung mit APO oder Placebo und am Ende der Testsitzung aufgezeichnet. Vi suelle analoge Bewertungen (VAS) wurden sowohl vor einer Dosierung als auch nach einer Dosierung (am Ende der Testsitzung) von dem Patienten abgegeben. Diese Bewertungen spiegelten das Wohlbefindlichkeitsgefühl, Grad an Sedation, Beruhigung, Beunruhigung, Erregung und jegliche Änderungen im Gähnverhalten des Patienten wider. In einem Einfachblindversuch wurde dem Patienten sublingual Apomorphin oder Placebo verabreicht. Dosen an aktiver Medikation variierten mit der Formulierung des verabreichten Apomorphins (Flüssigkeit oder Tablette). Aufgrund der Möglichkeit von Übelkeit und der Toleranz gegenüber dieser Wirkung, die die Vordosierung vermittelt, wurde dem Patienten bei jeder Testsitzung zunehmende Dosen verabreicht. Allerdings kannte der Patient die Dosis, die er erhalten hatte, nicht (Einfachblindversuch). Patienten wurden angewiesen, die Medikation nicht zu schlucken, sondern sie unter ihrer Zunge zu behalten und zu ermöglichen, dass sie dort absorbiert wird.
Die beobachteten Symptome wurden von dem Forschungsmediziner aufgezeichnet. Wenn sich der Patient über Übelkeit beklagte oder sich auf irgendeine Weise unwohl fühlte, wurde er gefragt, ob er den Versuch abbrechen wolle. Wenn der Versuch abgebrochen wurde, wurde dem Patienten zu diesem Zeitpunkt 50 mg Gravol p.o. verabreicht. Der Patient wurde von dem Forschungsmediziner beobachtet, bis diese Nebenwirkungen nachgelassen hatten. Er wurde gebeten, in der nachfolgenden Woche wieder zu kommen, um dieselbe Dosis noch einmal zu testen, und er wurde angeleitet, am Tag vorher und am Morgen der nächsten Sitzung mit 10 mg Domperidon p.o. TID zu beginnen.
Patienten, die keine Übelkeit oder andere signifikante Nebenwirkungen innerhalb von 15 Minuten nach der Dosierung mit APO oder Placebo verspürten, sahen Teile standardisierter erotischer Videos, um eine sexuelle Stimulation zu bewirken. Die nachfolgende Abfolge von Videos wurde angesehen: ein 10-minütiges erotisches Video, ein neutrales Video, das 5 bis 10 Minuten dauerte, und schließlich ein weiteres 10minütiges erotisches Video. Die Dauer der Testsitzung für jede Dosishöhe betrug 45 bis 60 Minuten. Nach Bestimmung der wirksamsten Dosis an Apomorphin für den Patienten wurde ihm sodann APO bei dieser Dosis zum Test für zu Hause angeboten.
Ergebnisse der Pilotstudien 1 bis 4
Die Frequenz und das Ausmaß der erektilen Reaktionen bei jeder Dosis von Apomorphin oder Placebo wurden dokumentiert. Die von der RIGISCAN^TM-Beobach tungsvorrichtung erhaltenen Daten wurden heruntergeladen und jede Sitzung wurde ausgewertet. Erektionsreaktionen wurden dann auf Steifheit (%) und Anschwellung (cm) sowohl an der Spitze als auch an der Basis des Penis bewertet und eine Gesamtbewertung wurde abgegeben, die diesen Parametern während des Ansehens der erotischen sowie neutralen Videoabschnitte (vgl. die nachstehende Tabelle VI) entsprach. Eine Bewertung von weniger als 16 zeigte erektile Dysfunktion und eine geringe Reaktion auf Apomorphin bei dieser Dosis an.
Visuelle analoge Bewertungen (vgl. Tabelle IX) wurden sowohl vor als auch nach der Dosierung verglichen und auf Veränderungen bezüglich des Wohlbefindlichkeitsgefühls, der Erregungshöhen, Beunruhigung, Sedation/Beruhigung und des Gähnverhaltens untersucht. Auch Blutdruck und Herzfrequenz wurden vor und nach der Dosierung verglichen.
Wirkungen von Apomorphin, die dem Forschungsmediziner berichtet sowie von ihm beobachtet wurden, wurden in zwei Kategorien eingeteilt: Nebenwirkungen (d.h. Hitzewallungen, Schweißsekretion, Übelkeit, Erbrechen, Änderungen des Blutdrucks oder der Herzfrequenz) oder Primärwirkungen (d.h. Gähnen und Erektionen).
Jede Pilotstudie wurde unter den vorstehend angegebenen Kategorien geprüft.
Pilotstudie # 1
Die bewertete Anfangsformulierung war flüssiges Apomorphin, das sublingual verabreicht wurde. APO wurde von einem klinischen Pharmazeuten hergestellt und in einer Lösung von Natriummetahydrogensulfit und Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) gelöst. Die Endkonzentration betrug 100 mg/ml. Patienten wurden an drei verschiedenen Zeitpunkten mit drei verschiedenen Dosen getestet (Placebo; 10 mg; 20 mg).
12 Patienten nahmen an diesem Versuch teil. Alle Patienten hatten berichtet, schon länger als 1 Jahr an erektiler Dysfunktion zu leiden. Der Altersbereich in dieser Gruppe betrug 38 bis 60 Jahre. Ein Patient trat nach Verabreichung des Placebos von der Studie zurück und ein weiterer trat nach Nebenwirkungen bei der 20 mg-Dosis zurück. Dies ließ eine bewertbare Gruppe von 10 Patienten zurück. Alle 10 Patienten hatten früher Yohimbin-HCl zur Behandlung der erektilen Dysfunktion erhalten. Bei acht war der Versuch mit Yohimbin-HCl fehlgeschlagen. Aus dieser Gruppe von acht waren sechs mit Apomorphin erfolgreich.
Sieben (70%) waren erfolgreich (Bewertung von nicht weniger als 16 sowohl bei neutralen als auch erotischen Videoabschnitten; Tabelle VI) und drei (30%) wurden als Misserfolge mit Apomorphin bewertet. Sechs der sieben erfolgreichen Patienten führten den Versuch mit Apomorphin zu Hause bei der Dosis, die bei ihnen während des Tests die beste Reaktion ergab, weiter. Drei benötigten eine Behandlung mit Domperidon am Tag vor und am Morgen einer Verwendung von Apomorphin. Der Bereich einer Verwendung zu Hause variierte von 2 bis zu 7 Monaten.
Eine Analyse von visuellen analogen Bewertungen vor und nach einer Dosierung mit Apomorphin zeigte das Folgende an: Am Ende der Sitzung waren die Patienten entspannt, aber nicht sediert. Es gab keine Anzeichen für Erregung oder Beunruhigung. Veränderungen im Gähnverhalten waren aus diesen Bewertungen ersichtlich, wobei sich die Gähnereignisse zwischen 15 und 50 Minuten nach einer Dosierung und bei jeder Erhöhung der Dosis steigerten. Jeder Patient gähnte 2- bis 5mal pro Sitzung. Diese Veränderungen zeigten sich nicht bei der Verabreichung des Placebos.
Die Primärwirkung des Gähnens wurde von Patienten bei Dosen von sowohl 10 mg als auch 20 mg berichtet sowie beobachtet. Beim Placebo wurde nicht von Gähnen berichtet. Von Nebenwirkungen wurde bei beiden Dosishöhen berichtet. Zwei Patienten, die keine Übelkeit oder Schweißsekretion erfuhren, wurden auf Ähnlichkeiten in ihrem Patientenprofil untersucht, aber es wurden keine gefunden. Innerhalb von 10 bis 15 Minuten nach einer Dosierung entwickelten die anderen acht Patienten ein plötzliches Einsetzen von verschiedenen Graden an Übelkeit (und in einem Beispiel Übergeben), Schweißsekretion, Schwindel, doppelter oder verschwommener Sicht, einem Abfall des Blutdrucks sowie der Herzfrequenz und einer blassen oder fahlen Gesichtsfarbe. Nebenwirkungen variierten von vorübergehend und kurz bis zu einer Dauer von 30 bis 40 Minuten. Ein Patient berichtete von einer verstopften Nase, was etwa 30 Minuten nach einer Dosierung begann und etwa 10 Minuten andauerte. Nach einer Dosierung mit Placebo wurden keine Nebenwirkungen berichtet.
Die vorstehende Pilotstudie führt zu den nachstehenden Folgerungen:

1. Apomorphin ist beim Auslösen von erektilen Episoden wirksam, ohne dass bei einer "psychogen bedingten" Impotenz die Libido erhöht wird.
2. Dosen mit sowohl 10 als auch 20 mg bewirkten erektile Reaktionen.
3. Beide Dosen bewirkten Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Schweißsekretion, usw.), die allerdings für Patienten und ihre Partner unannehmbar wären. Diesen Nebenwirkungen kann durch die Verwendung von Domperidon entgegengewirkt werden.

Pilotstudie #2
Die ersten bewerteten sublingualen Tablettenformulierungen waren 2,5 und 5 mg. Patienten wurden zu drei verschiedenen Zeitpunkten bei drei verschiedenen Dosen getestet (Placebo; 2,5 mg; 5 mg).
Insgesamt nahmen acht Patienten an diesem Versuch teil. Alle Patienten berichteten, dass sie seit mehr als zwei Jahren an erektilen Schwierigkeiten litten. Der Altersbereich reichte von 38 bis 62 Jahren. Bei allen war ein Versuch mit Yohimbin-HCl fehlgeschlagen. Ein Patient trat von dem Versuch zurück, nachdem er bei der einen Dosis von 5 mg Nebenwirkungen erfahren hatte. Dies ergab insgesamt sieben bewertbare Patienten.
Zwei (29%) waren erfolgreich (Bewertung von nicht weniger als 16; Tabelle VI) und fünf (71%) waren während des Labortests Misserfolge. Die beiden erfolgreichen Patienten führten den Versuch mit Apomorphin mit der Dosis von 2,5 mg, die am wirksamsten war und keine Nebenwirkungen ergab, zu Hause fort. Beide Patienten verwendeten Apomorphin für nicht weniger als 2 Monate mit zufriedenstellenden Ergebnissen zu Hause.
Eine Analyse der visuellen analogen Bewertungen vor und nach einer Dosierung mit Apomorphin zeigte dieselben Tendenzen an wie mit der flüssigen Apomorphin-Zubereitung. Die Patienten waren entspannt, aber nicht sediert. Keine Anzeichen von Erregung oder Beunruhigung wurden bemerkt.
Die Primärwirkung des Gähnens wurde von Patienten bei Dosen von sowohl 2,5 mg als auch 5 mg berichtet sowie beobachtet. Die Gähninzidenz nahm zwischen 15 und 40 Minuten nach einer Dosierung zu. Bei der 2,5 mg-Dosis gähnten alle Patienten, bei denen der Test fehlgeschlagen war, nur ein- oder zweimal pro Sitzung. Die 5 mg-Dosis führte nicht nur zu Nebenwirkungen (Übelkeit, Schweißsekretion, Schwindel, verschwommene Sicht, Gesichtsröte, Abfallen der Herzfrequenz und des Blutdrucks), sondern erhöhte auch Gähnreaktionen auf 3- bis 5mal pro Sitzung. Die beiden erfolgreichen Patienten gähnten drei- bis fünfmal bei Dosen von sowohl 2,5 als auch 5 mg. Diese Veränderungen waren mit Placebo nicht ersichtlich.
Am Ende der Pilotstudie #2 wurden nachstehende Folgerungen gezogen:

1. Es scheint einen Zusammenhang zwischen der Wirksamkeit der Dosis und der Gähnreaktion zu bestehen (schlecht reagierende Patienten gähnen weniger).
2. Dosen von sowohl 2,5 mg als auch 5 mg bewirkten erektile Reaktionen bei einigen Patienten. Die scheinbare Erfolgsrate von 28% rührte lediglich von der Verwendung im Labor (bei Misserfolg wurde kein Medikament nach Hause mitgegeben) und einem Fehlen von verfügbaren Zwischendosen her.
3. In manchen Fällen kann die 5 mg-Dosis Nebenwirkungen (d.h. Übelkeit, Schweißsekretion, usw.) hervorrufen, die für Patienten und ihre Partner nicht tolerierbar sein können. Diesen Wirkungen kann durch Verabreichung von Domperidon oder Nikotin (z.B. durch Rauchen) entgegengewirkt werden.
4. Die sublingualen Tabletten waren einfach zu verabreichen und lösten sich innerhalb von 5 Minuten auf.

Pilotstudie #3
Apomorphin wurde als wässriges Intranasal-Spray bewertet (1,25 mg pro Sprühstoß). Der erste Patient war ein unruhiger 53jähriger Mann, der zwei Jahre lang an erektiler Dysfunktion gelitten hatte. Bei diesem Patienten war ein früherer Test mit Yohimbin fehlgeschlagen.
Er wurde an drei verschiedenen Zeitpunkten bei drei verschiedenen Dosen getestet (Placebo, 2,5 mg; 3,75 mg) und wurde als Misserfolg mit einer Bewertung von weniger als 16 bei sowohl erotischen als auch neutralen Videoabschnitten beur teilt. Bei ihm trat Gähnen sowohl bei 2,5 mg als auch 3,75 mg auf, und er war mit diesem Versuch 2 Monate lang erfolgreich, bis er versehentlich die Dosis erhöhte. Innerhalb von 5 Minuten nach einer Dosierung traten Nebenwirkungen auf (Übelkeit und Erbrechen, Schwindel, doppelte oder verschwommene Sicht, Schweißsekretion und fahle Gesichtsfarbe). Der Patient weigerte sich nach diesem Vorfall, die Medikation erneut zu versuchen. Er bemerkte, er würde diese Formulierung nicht mögen.
Der Patient Nr. 2 war ein 21 jähriger Mann mit Erektionsproblemen seit 3 Jahren. Bei ihm war ein früherer Test mit Yohimbin-HCl fehlgeschlagen. 10 Minuten nach einer Dosierung mit Apomorphin bei 2,5 mg gähnte er insgesamt fünfmal und verspürte dann unmittelbar schwere hämodynamische Nebenwirkungen. Diese schlossen eine blasse und fahle Gesichtsfarbe, Schweißsekretion, Übelkeit und Erbrechen, verschwommene Sicht, Hypotonie mit einem Blutdruck von 70/50 ein. 20 Minuten nach den Nebenwirkungen waren die Lebenszeichen stabil. Der Patient fühlte sich gut und seine Gesichtsfarbe war gut. Dieser Patient wurde anschließend von weiteren Tests ausgeschlossen.
Obwohl die intranasale Verabreichung wirksam zum Auslösen einer Erektion war, wurde ein weiteres Testen dieser intranasalen Apomorphin-Formulierung aufgrund möglicher Überdosierung und verstärkten Nebenwirkungen abgebrochen. Die vorstehende Erfahrung veranschaulicht den Bedarf an verlässlichen und relativ sichereren Dosisformen.
Pilotstudie #4
Neue sublinguale Tablettenformulierungen von Apomorphin wurden bei Dosen von 3, 4 und 5 mg (vorstehende Tabelle I) bewertet. Patienten wurden bei mindestens drei verschiedenen Zeitpunkten und mindestens drei verschiedenen Dosen untersucht (Placebo; 3 mg und 4 mg). Bei einigen Patienten wurde auch eine sublinguale Dosis von 5 mg getestet. Die Ergebnisse dieser Studie sind in den nachstehenden Tabellen VII und VIII A-C zusammengefasst.
Bis jetzt wurden zwölf Patienten vollständig mit dieser Formulierung bewertet. Alle Patienten berichteten, dass sie mehr als 2 Jahre an erektiler Dysfunktion litten. Der Altersbereich der Patienten war 39 bis 66 Jahre. Drei Patienten waren mit Yohimbin-HCl in der Vergangenheit erfolgreich und zwei hatten diese Verbindung vorher noch nicht versucht. Bei sieben Patienten aus dieser Zwölfergruppe war vorher ein Test mit Yohimbin-HCl fehlgeschlagen. Aus dieser letzten Siebenergruppe wurden vier Patienten erfolgreich mit Apomorphin behandelt.
Acht (67%) wurden bis jetzt erfolgreich mit Apomorphin behandelt. Vier (33%) waren mit Apomorphin nicht erfolgreich. Dosen von sowohl 3 mg als auch 4 mg bewirkten erektile Reaktionen. Einige Patienten machten mit einem Versuch mit einer sublingualen Dosis von 5 mg weiter, die bezüglich der erektilen Reaktion nicht wirksamer erschien als die relativ niedrigeren Dosen. Alle acht der erfolgreichen Patienten führten die Verwendung 1 bis 4 Monate lang zu Hause fort. Alle Patienten berichteten von einer guten erektilen Wirkung und keinen Nebenwirkungen.
Eine Analyse der visuellen analogen Bewertungen sowohl vor als auch nach einer Dosierung mit Apomorphin zeigte wieder, dass die Patienten entspannt, aber nicht sediert waren und dass sie kein Gefühl von Erregtheit oder Beunruhigung nach einer Dosierung spürten. Die neuen getesteten Formulierungen (3 mg, 4 mg und 5 mg) hatten keine Nebenwirkungen. Nach dem Test fühlten sich die Patienten wohl und berichteten nicht von oder zeigten keine Nebenwirkungen, die traditionell bei der Verabreichung von vorangegangenen flüssigen und intranasalen Apomorphin-Zubereitungen beobachtet worden waren (Pilotstudien Nr. 1 und Nr. 3). Die Primärwirkung des Gähnens wurde immer noch bei allen Dosen berichtet und beobachtet, aber die Anzahl und die Häufigkeit der Gähnereignisse war gering (ein oder zwei).
Die vorstehende Pilotstudie zeigt, dass Apomorphin-Dosen von 3, 4 und 5 mg wirksam beim Auslösen von Peniserektionen sind, und sie zeigte ebenfalls, dass bei diesen Zubereitungen keine schweren Nebenwirkungen auftreten. Eine Verwendung dieser Zubereitungen zu Hause wurde von Patienten und ihren Partnern gut angenommen. Sie waren mit der Dosierung etwa 15 Minuten vor einer sexuellen Aktivität zufrieden. Alle Patienten behaupteten, dass dies annehmbarer war, als mit einer Dosierung auf einer Routinebasis zurecht zu kommen.
TABELLE V
Einschluss-/Ausschlusskriterien
EINSCHLUSSKRITERIEN

1. Alter: 18-66 Jahre
2. Zunahme des NPT-Umfangs von 1,5 cm oder mehr in einer Nacht und >70% Steifheit.
3. Zunahme des ICI-Umfangs von 1,5 cm oder mehr und >70% Steifheit.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Momentane ernste oder lebensbedrohliche systemische Erkrankung.
2. Klinisch signifikante EKG-Anomalien.
3. Persönliche Epilepsie oder in der Verwandtschaft ersten Grades.
4. Abnormale: Leber/Nierenfunktion Hämatologie
5. Niedrig: Testosteron-Wert vor dem Versuch Niedrig oder hoch: LH Hoch: Prolactin
6. Behandlungserforderlicher Bluthochdruck.
7. Krankheitsgeschichte der Depression, die eine Behandlung mit Antidepressiva, ECT oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert. Symptomatische ischämische Herzkrankheit/oder MI innerhalb der letzten drei Monate.
9. Diabetes.
10. Nichterhalten einer Einverständniserklärung.
11. Gerichtsverfahren.
12. Unvermögen oder Unwillen, das Protokoll zu befolgen.
13. Trinkt mehr als (durchschnittlich) 45 Einheiten Alkohol pro Woche/oder nimmt illegale Drogen.
14. Krankheitsgeschichte von Synkope.
15. Verbotene Arzneimittel: sympathisch oder parasympathisch wirkende Medikamente, Betablocker, Vasodilatatoren, psychotrope Medikationen, Beruhigungsmittel, Thiazide, Captopril, Verapmil, Furosemid, Spironolacton, Metochlopramid, Cimetidin oder andere Arzneimittel, die möglicherweise die erektile Funktion beeinflussen.

TABELLE VI Reaktionen auf das erotische Videoband
Die Daten der Pilotstudie #4 wurden auf zwei Arten analysiert. Zuerst wurde die mittlere erektile Funktion bei Placebo, Dosen von 3 mg und 4 mg unter zwei Reizhintergründen, erotisch und neutral, verglichen. Als nächstes wurden die Bewertungen der erektilen Funktion aufgespalten, wobei die Werte geringer als 16 dahingehend betrachtet wurden, dass sie eine Erektionsinsuffizienz widerspiegeln.
A. Mittlere erektile Funktion
Tabelle VIII A zeigt die Mittelwerte und Standardabweichungen für alle drei Behandlungen bei beiden Hintergründen, erotisch und neutral. Die Mittelwerte wurden unter Verwendung eines verallgemeinerten linearen Modells der eingeschränkten maximalen Wahrscheinlichkeit mit zwei Hauptwirkungen, Behandlung und Reiz, und der Behandlung durch Reizwechselwirkung verglichen. Eine geeignete Varianz-Covarianz-Struktur wurde für das zugrundeliegende statistische Modell unter Verwendung des Akaike-Kriteriums erstellt. Die Tabelle VIII B zeigt die statistischen Ergebnisse für die Hauptwirkungen von Behandlung und Reiz, für die Behandlung durch Reizwechselwirkung und für orthogonale Kontraste innerhalb der erotischen und neutralen Bedingungen. Es ist ersichtlich, dass die Behandlungshauptwirkung (d.h. allgemeine Differenz über die Behandlungsbedingungen ohne Rücksicht auf den Reizhintergrund) statistisch signifikant ist; dass die Hauptwirkung des Reizes (d.h. allgemeine Differenz über die Reizhintergründe ohne Rücksicht auf die Behandlung) statistisch signifikant ist; und dass die Behandlung durch Reizwechselwirkung nicht statistisch signifikant ist. Diese Ergebnisse implizieren, dass die aktive Behandlung wirksamer als das Placebo ist und dass dieses Ergebnis ohne Rücksicht auf den Reizhintergrund (vgl. 1) zutreffend ist, obwohl es stärker ist, wenn ein erotischer Reiz verwendet wird. Die orthogonalen (statistisch unabhängigen) Kontraste bestätigen, dass eine aktive Behandlung bei einem statistisch signifikanten Niveau unter sowohl erotischen als auch neutralen Bedingungen überlegen ist, aber sie zeigen auch, dass die Differenz zwischen der 3- und der 4 mg-Dosis nicht über die zufällig erwarteten Ergebnisse für die in dieser Studie verwendete Anzahl der Patienten (12) hinausgeht.
B. Erfolgreiche erektile Funktion in Prozent
2 und Tabelle VIII C zeigen, dass die statistisch signifikante Überlegenheit der aktiven gegenüber der Placebo-Behandlung ohne Rücksicht auf den Reizhintergrund aufrecht erhalten wird, wenn die Bewertungen der erektilen Funktion dahingehend klassifiziert werden, dass sie Erfolg (Bewertung mindestens 16) oder Misserfolg (Bewertung weniger als 16) widerspiegeln. TABELLE VIII A Mittelwerte und Prozentangaben einer erfolgreichen erektilen Funktion

Anmerkung: Mittelwert (SE) aus SAS PROC UNIVARIATE. Prozent (SE) aus SAS PROC CATMOD.

Anmerkung: Beschränkte maximale Wahrscheinlichkeitsanalyse durchgeführt unter Verwendung von SAS PROC MIXED.

Anmerkung: Analyse durchgeführt unter Verwendung von SAS PROC CATMOD.

TABELLE IX Visuelle analoge Bewertung (VAS) (vom Patienten auszufüllen)
Studie zur Bewertung der Dosis
Eine klinische Reaktion auf eine sublinguale Verabreichung von Apomorphin wurde unter Verwendung einer Gruppe von 60 nicht vaskulogener impotenter Patienten bewertet. Jeder Patient wies eine Geschichte von erektiler Dysfunktion für mindestens 3 Monate auf, hatte eine normale biothesiometrische Reaktion und normale Kavernosometrieergebnisse.
Die Patienten wurden in 7 Gruppen aufgeteilt. Jede Gruppe erhielt 20 Tage eine vorbestimmte Apomorphin-Dosis in der Form von Apomorphinhydrochlorid-Tabletten 20 Minuten vor dem Geschlechtsverkehr. Sieben unterschiedliche Dosen wurden bewertet: 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg und 10 mg. Die Tablettenbestandteile waren diejenigen, die in der vorstehenden Tabelle I gezeigt sind. Eine Bewertung der Reaktion wurde auf Grundlage des Patientenberichts über seine Erfahrungen gemacht. Eine Reaktion wurde als positiv bewertet, wenn der Patient eine Erektion erfuhr, die ausreichend steif war, um eine Penetration zu bewirken. Nebenwirkungen wie Übelkeit und/oder Erbrechen, falls vorhanden, wurden ebenfalls aufgezeichnet.
Die Ergebnisse dieser Studie sind nachstehend in Tabelle X zusammengefasst.
TABELLE X Ergebnisse der Studie zur Bewertung der Dosis
Aus der vorstehenden Tabelle ist ersichtlich, dass bei einer 4 mg-Dosis 40% der Patienten eine positive Reaktion aufwiesen, bei einer 5 mg-Dosis 50% der Patienten eine positive Reaktion aufwiesen, bei Dosen von 6 mg, 7 mg und 8 mg 70% der Patienten eine positive Reaktion aufwiesen und bei einer 10 mg-Dosis 80% der Patienten eine positive Reaktion aufwiesen. Allerdings nahm auch die Inzidenz von Nebenwirkungen zu, wenn die Dosis erhöht wurde.
Die vorstehend bezeichneten Apomorphin-Dosisformen sind zur Diagnose von männlichen Patienten gut geeignet, die unter männlicher erektiler Dysfunktion leiden. Für diagnostische Zwecke werden dem Patienten mindestens etwa 3 mg Apomorphin sublingual verabreicht, und der Patient wird einem visuellen erotischen Reiz ausgesetzt, z.B. einem erotischen Videoband, während die Reaktion des Patienten darauf beobachtet wird. Falls es für diagnostische Zwecke wünschenswert erscheint, können dem Patienten bis zu etwa 10 Milligramm Apomorphin verabreicht werden.
Insbesondere wird die maximale Zunahme des Penisumfangs des Patienten (vorzugsweise Spitze sowie Basis) bestimmt und die maximale Penissteifheit des Patienten (vorzugsweise Spitze sowie Basis) wird bestimmt. Die bestimmten Zunahmewerte des Umfangs und der Steifheit werden dann mit einem vorbestimmten Basiswert verglichen. Äquivalente Verfahren zur Bestimmung der Schwellung und Steifheit können ebenfalls verwendet werden.
Pilotstudie #5
Eine klinische Studie, "Absorption und pharmakokinetische Evaluierung von Apomorphin nach sublingualer und intravenöser Verabreichung" verglich die Absorption und das pharmakokinetische Profil von Apomorphin, das intravenös und langsam bei einer 1 mg-Dosis verabreicht wurde, mit sublingualen Apomorphintabletten bei Dosen von 4 mg (Tabelle I) und 8 mg, die an drei Anlässen, 4 Tage auseinander, über einen 12-tägigen Zeitraum in einer Überkreuzausführung verabreicht wurden. Die Toleranz für Apomorphin für jeden Weg und jede verabreichte Dosis wurde bestimmt.
Die Studie erfolgte als eine offen markierte, einzelzentrige, Dreiwege-Überkreuz-Ausführung. Die Studienpopulation waren 7 gesunde, kaukasische männliche Freiwillige zwischen 18 und 35 Jahren. Ein 15-tägiger Vorstudien-Evaluationszeitraum wurde gefolgt von einer 12-tägigen aktiven Behandlungsphase. Drei Dosen (eine intravenös, zwei sublingual) wurden jedem Patienten in zufälliger Reihenfolge mit 4 Tagen Abstand verabreicht. Insgesamt 36 Serumproben wurden von jedem Patienten bei den folgenden Zeitspannen erhalten: 0, 2, 3, 5, 10, 20, 30 und 45 Minuten und 1, 2, 3, 4 und 6 Stunden nach einer Dosisverabreichung.
Die Sicherheit wurde innerhalb von 15 Tagen vor dem Studienstart und innerhalb 1 Woche nach der letzten verabreichten Dosis untersucht. Eine allgemeine physische Untersuchung erfolgte. Eine Änderung von der Basislinie hinsichtlich Lebenszeichen, Größe-/Gewichtsmessungen, EKG, orthostatischen arteriellen Drücken, Herzfrequenz, Serumchemieprofil, Hämatologieprofil und Urinanalyse wurde aufgezeichnet. Nachteilige Erfahrungen wurden bei jedem Besuch aufgezeichnet und tabuliert.
Datenanalyse
1. Pharmakokinetische Analyse
Eine pharmakokinetische Analyse erfolgte durch nachstehend beschriebene kompartimentelle und nicht kompartimentelle Verfahren. Eine nicht lineare, iterative Regressionsanalyse der kleinsten Quadrate erfolgte mit dem Computerprogramm PPHARM (Simed Co., Philadelphia, PA).
A. Kompartimentelle Analyse
Die Apomorphinplasma-Konzentrationsdaten für jeden Patienten nach einer intravenösen Verabreichung wurden auf ein Zwei-Kompartiment-offenes Modell mit einer Eingabefunktion der ersten Ordnung angepasst, wie durch die nachstehenden Gleichungen beschrieben.
Die Plasma-Apomorphinkonzentration wurde für intravenöse Verabreichungsdaten durch Gleichung (1) beschrieben: Ct = Ae–αt + Be–βt (1)
Die Plasma-Apomorphinkonzentration für eine Verabreichung mittels sublingualer Tablette wurde durch die Gleichungen (2) und (3) beschrieben:
In den vorstehenden Gleichungen ist C_t die Apomorphinplasmakonzentration beim Zeitpunkt t, F ist die relative Bioverfügbarkeit, von der angenommen wird, dass sie für eine intravenöse Verabreichung eins ist, K_a ist die Geschwindigkeitskonstante erster Ordnung für eine sublinguale Absorption, K_e ist die Geschwindigkeitskonstante erster Ordnung für eine Eliminierung, V_d ist das Verteilungsvolumen, D ist die Apomorphindosis, t ist die Zeit, t_lag ist die Verzögerungszeitspanne vor einem Einsetzen einer sublingualen Absorption, A, B, C sind die Abschnitte der Verteilungs-, Eliminierungs- bzw. Absorptionsphasen, α ist die Verteilungsgeschwindigkeitskonstante, β ist die Eliminierungsgeschwindigkeitskonstante und K_a ist die Absorptionsgeschwindigkeitskonstante.
Anfangsabschätzungen der intravenösen und sublingualen pharmakokinetischen Parameter wurden mit dem Computerprogramm PPHARM (Simed Co., Philadelphia, PA) erhalten. Diese Anfangsabschätzungen wurden verwendet, um die Daten an die Gleichungen (1), (2) und (3) durch eine nicht lineare iterative Regressionsanalyse der kleinsten Quadrate anzupassen. Die Ergebnisse sind graphisch in 4 gezeigt. Die Abschätzung für F (relative Bioverfügbarkeit) für eine sublinguale Verabreichung wurde aus der nachstehend beschriebenen nicht kompartimentellen Analyse erhalten.
Eine visuelle Inspektion der angepassten Kurven, der Analyse der verbliebenen graphischen Darstellungen, des Akaike-Informationskriteriums und der Korrelationskoeffizienten zwischen beobachteten und berechneten Werten wurde verwendet, um das geeignete pharmakokinetische Modell für jeden Satz an Plasmakonzentration-gegenüber-Zeit-Daten zu selektieren. Ein Gewichtungsfaktor wurde verwendet, um die Daten anzupassen.
Die Regressionsanalyse stellte die abschließenden Abschätzungen für die pharmakokinetischen Parameter bereit: V_d, K_e, K_a und t_lag aus Gleichung (2) und A, B, C, α, β, k_a und t_lag aus Gleichung (3). Die Maximalplasmakonzentration (C_max), Zeitspanne bis zur Maximalplasmakonzentration (T_max) und V_d (Verteilungsvolumen) wurden unter Verwendung von kompartimentellen pharmakokinetischen Standardgleichungen (Gibaldi, M. & Perrier, D., Pharmacokinetics, 2. Auflage, Marcel Dekker, Inc., New York, 1982) berechnet.
Die Werte für C_max und t_max, die durch visuelle Inspektion der Plasmakonzentration-versus-Zeit-Kurve erhalten wurden, wurden für Vergleichszwecke aufgezeichnet. Modellabhängige und -unabhängige pharmakokinetische Parameter (die in den Tabellen XI-XIV dargestellt sind) wurden für jeden Patienten unter Verwendung der besten Anpassung der Gleichung (3) an die Daten berechnet.
B. Nicht kompartimentelle Analyse:
Die Fläche unter der Kurve, AUC_0-inf, wurde durch Zusetzen des AUC_0-last zu dem AUC_t-last bestimmt, wobei AUC_t-last = C_t/R_e, C_t die Plasmakonzentration am Zeitpunkt t ist und R_e K_e ist, die Geschwindigkeitskonstante erster Ordnung für eine Eliminierung.
Falls die Plasmakonzentration-versus-Zeit-Daten für einen Patienten nicht adäquat an Gleichung (1), (2) oder (3) angepasst werden konnten, wurde der K_e-Wert durch lineare Regressionsanalyse der log Plasmakonzentration-versus-Zeit während der Nachabsorptionsphase bestimmt. Abschätzungen für die nicht kompartimentellen Parameter C_max und t_max wurden aus einer visuellen Inspektion der Plasmakonzentration-Zeit-Kurven erhalten.
Die relative Bioverfügbarkeit (F) für eine sublinguale Dosis wurde durch die nachstehende Gleichung berechnet:
2. Statistische Analyse:
Eine Varianzanalyse (ANOVA) für eine Dreiwege-Überkreuz-Studienausführung wurde verwendet, um die pharmakokinetischen Parameter (AUC, C_max und t_lag), die wie vorstehend beschrieben für die intravenöse Verabreichung bei einer Dosis von 1 mg bestimmt wurden, und diejenigen, die für die sublinguale Verabreichung von Apomorphin bei den 4 mg- und den 8 mg-Dosen bestimmt wurden, zu vergleichen. Die ANOVA wurde auf das Vorhandensein von jeglichen periodischen oder verbleibenden Übertragungswirkungen in den Daten getestet. Eine statistische Signifikanz wurde als ein α-Level, der zu 0,05 gleich war, gesetzt. Die Fähigkeit der ANOVA, sowohl einen 20%igen Unterschied als auch den beo bachteten Unterschied zwischen den sublingualen und intravenösen pharmakokinetischen Parametern zu detektieren, wurde bestimmt. Zusätzlich zu der ANOVA wurde das 95%ige Konfidenzintervall des prozentualen Unterschieds zwischen den sublingualen und SC-Parametern für die Fehlervarianz und Freiheitsgrade des ANOVA-Modells berechnet.
Die Daten wurden als der Mittelwert ± Standardabweichung in den nachstehenden Tabellen XI-XIV zusammengefasst.
Die Ergebnisse, die in den vorstehenden Tabellen XI-XIV zusammengefasst und graphisch in 4 gezeigt sind, zeigen, dass die Plasmakonzentration von Apomorphin schnell abfällt, wenn das Arzneimittel intravenös verabreicht wird. Im Gegensatz dazu steigt die Plasmakonzentration von Apomorphin langsam bis zu einem niedrigen Spiegel an, wenn es sublingual verabreicht wird.
Die Wichtigkeit dieser Feststellungen wird ins rechte Licht gerückt, wenn sie mit der Information über die Verabreichung von Apomorphin verglichen werden, die in der Literatur (Tabelle XV) verfügbar ist. Die erfindungsgemäße sublinguale Verabreichung von Apomorphin erzeugte eine niedrigere Plasmakonzentration als die Verabreichung und die Dosispläne, die für die vorstehenden Berichte aufgelistet sind.
Pilotstudie #6
Eine klinische Studie einer Patiententoleranz von ansteigenden Dosen bei einer Verabreichung von APO in sublingualen Tabletten für die Behandlung von psychogener männlicher erektiler Dysfunktion erfolgte. Die Pilotstudie verglich die Wirkungen von einer Verabreichung von Placebo und 4, 6 und 8 mg Apomorphinhydrochlorid (APO) in sublingualen Tabletten auf eine männliche erektile Dysfunktion, wie durch RIGISCAN^TM-Überwachung und selbstberichtete Befriedigung mit den Behandlungsergebnissen gemessen.
Die Studie beinhaltete 50 Männer mit psychogener männlicher erektiler Dysfunktion (MED). Die Studie erfolgte in drei Phasen. In der ersten Phase wurde die Peniserektionsreaktion (gemessen mit der ambulanten RIGISCAN^TM-Anschwellungsbeobachtungsvorrichtung) des Patienten bewertet. Der Patient erhielt eine Placebotablette für eine sublinguale Verabreichung und sah sich sodann ein 30-minütiges Video an, das aus zwei 10-minütigen erotischen Sequenzen, die durch eine 10-minütige neutrale Sequenz voneinander getrennt waren, bestand. Die Patienten füllten einen Fragebogen einer visuellen analogen Bewertung (VAS, Tabelle VI) über ihre Gefühle und ihr Wohlbefinden aus.
In der zweiten Phase kamen die Patienten zu der Klinik für vier Besuche zurück, wobei zwischen jedem Besuch eine Woche lag. Die Patienten erhielten eine sublinguale Verabreichung von entweder Placebo oder 4, 6 und 8 mg APO bei jedem Besuch. Die Dosen von APO wurden in aufsteigender Reihenfolge verabreicht, wobei das Placebo zufälligerweise für eine Verwendung bei einem der vier Besu che zugeordnet wurde. Die Verfahren, die vor und nach einer Arzneimittelverabreichung erfolgten, waren die gleichen wie diejenigen in der ersten Phase. Nach Abschluss des vierten Besuchs bestimmte der Versuchsleiter für jeden Patienten die wirksamste und gut tolerierbare APO-Dosis für eine Verwendung zu Hause in der dritten Phase der Studie.
Die dritte Phase, eine Phase einer Verwendung zu Hause, dauerte 5 Wochen. Während dieser Phase versuchten die Patienten einen Beischlaf mindestens einmal pro Woche nach Einnahme einer einzigen APO-Tablette. Nach jedem Versuch füllten der Patient und sein Partner einen sexuellen Funktionsfragebogen (Tabelle XVI) aus. Die Patienten hatten eine Endbewertung am Ende der 5-wöchigen Phase einer Verwendung zu Hause.
50 Männer mit psychogener MED wurden in diesem dreiphasigen Versuch registriert. Das erste Ziel dieser Studie war die Bestimmung der Sicherheit und Toleranz von APO bei der Behandlung von MED. Mehrere ungünstige Ereignisse, die direkt mit einer Verabreichung von APO im Menschen verbunden sind, wurden erwartet: Gähnen, Übelkeit, Erbrechen und kardiovaskuläre Wirkungen. Tatsächlich war Übelkeit das hauptsächliche ungünstige Ereignis, das in diesem Versuch berichtet wurde, mit einer Gesamtinzidenz von weniger als 13% der Patienten für alle verabreichten Dosen und lediglich zwei Fälle wurden als schwer angesehen. Die Inzidenz von Erbrechen betrug weniger als 3% für alle verabreichten Dosen.
Hypotonie wurde als ein ungünstiges Ereignis bei manchen Patienten in dieser Studie berichtet, zusammen mit Bradykardie, Schwindel, Synkope und Blässe. Lediglich einzelne Fälle von Hypotonie und Blässe wurden in dieser Studie als schwer beurteilt. Erhöhtes Schwitzen und Müdigkeit wurden auch berichtet. Einer der Fälle von erhöhtem Schwitzen wurde als schwer betrachtet. Die anderen schweren ungünstigen Ereignisse (Mundödem, Dysphagie, Infektion des oberen Respirationstrakts) wurden als ohne Bezug zu der Behandlung beurteilt.
Veränderungen in den Serumchemiewerten und Lebenszeichen liefen parallel zu den Berichten von ungünstigen Ereignissen. Es gab keine klinisch signifikanten Veränderungen mit der Ausnahme von einem Patienten, der dahingehend beurteilt wurde, eine abnormale Leberfunktion eines unbekannten Ursprungs aufzuweisen. Es gab keine klinisch signifikanten Veränderungen bei den Blut- oder Urinanalysewerten aufgrund eines Arzneimittels.
Die Wirksamkeit von APO wurde während der ersten zwei Phasen der Studie bewertet, bei denen die Patienten an die RIGISCAN^TM-Beobachtungsvorrichtung angeschlossen waren. Die Patienten wurden anfangs mit einem Placebo in der ersten Phase behandelt. In der zweiten Phase erhielten die Patienten 4, 6 und 8 mg APO-Tabletten, wobei eine Placebotablette zufälligerweise in die Behandlung eingestreut war.
Es gab hochgradig signifikante Wirkungen einer APO-Behandlung im Vergleich zu Placebo. Diese Feststellungen zeigen an, dass APO Wirkungen auf eine Penisfunktion bei sowohl erotischen als auch neutralen Umgebungen aufweist (Tabellen XVII-XIX). Alle resümierten Werte zeigten signifikante Behandlungswirkungen bei einer oder mehreren der drei Dosen von APO. Die Gesamtergebnisse der RIGISCAN^TM-Werte waren signifikant bis hochgradig signifikant für eine Behandlungswirkung von 4, 6 und 8 mg im Vergleich zu dem Anfangsplacebo. Zusätzlich waren die meisten Behandlungswirkungen signifikant bis hochgradig signifikant im Vergleich zu dem zweiten Placebo.
Die Wirkungen bei den erotischen Videosequenzen waren größer als die Wirkungen bei der neutralen Videosequenz (Tabellen XVII-XIX). Die Wirkungen bei der erotischen Videosequenz 1 waren größer als die Wirkungen bei der erotischen Videosequenz 2 (Tabelle XVII). Signifikantere Behandlungswirkungen zeigten sich in Reaktion auf die neutrale Videosequenz, aber dies spiegelt die große Anzahl von Patienten in diesem Untersatz an Daten wider, da ein Zentrum keine der erotischen Videosequenzen zeigte. Alle Dosen von APO waren beim Bewirken von Erektionen wirksam (RIGISCAN^TM-Auslesen ≥ 15 in Gegenwart einer erotischen Stimulation; Tabelle XVII).
Während der dritten Phase hatten die Patienten bei der Grundlinie ihre Befriedigung, Erektion, Anzahl von Versuchen und erfolgreichen Beischlaf auf einer VHS-Skala aufgezeichnet. Auswertbare Patienten zeichneten zuerst eine Erfolgsrate auf, füllten sodann VHS für Erektionsergebnisse und Befriedigung mit einem Beischlaf aus, gefolgt von einer Behandlung zu Hause. Die Erfolgsrate wurde für mg- als auch μg/kg Körpergewicht-Dosen (Männer) berechnet. Mehrere Bewertungen der Daten erfolgten, einschließlich der männlichen und weiblichen Reaktionen auf Behandlungen. Die Gesamtdurchschnitts-Erfolgsrate beträgt 69% mit einer APO-Behandlung, was wesentlich höher ist als die durchschnittliche Grundlinienrate von 28% (Tabellen XX, XXI).
Die Erfolgsrate zeigte einen numerischen Anstieg bei einer Tablettenstärke von 4 mg auf 6 mg, aber einen Abfall bei 8 mg (Tabelle XX). Die höchste Erfolgsrate betrug 73% bei sowohl Männern als auch Frauen bei einer Tablettenstärke von 6 mg (Tabelle XX). Wenn die Dosis als eine Funktion des Körpergewichts untersucht wird, ergab ein Dosisbereich von 50-74 μg/kg die höchste Erfolgsrate (82%) bei Frauen und (80%) bei Männern (Tabelle XXI). Der Dosisbereich von 35-50 μg/kg ergab die höchste Erfolgsrate.
Die optimale Wirkung wurde mit sublingualen Tabletten mit 4 oder 6 mg APO festgestellt, die bei dem Hauptteil (72%) der Männer mit männlicher erektiler Dysfunktion (MED) Erektionen mit wenigen schweren ungünstigen Wirkungen bewirkten.
TABELLE XVI SEXUELLE FUNKTION-UNTERSUCHUNG-HEIM-FRAGEBOGEN – männlich
TABELLE XX Berichteter Erfolg nach Tablettenstärke
TABELLE XXI Berichteter Erfolg nach Apomorphin-Dosis (μg/kg)
Patienten-Bewertbarkeitsregeln für den Teil zu Hause

1. Patienten, die einen erfolgreichen Beischlaf aus zwei Versuchen erhalten, werden als ein Erfolg angesehen [basierend auf den Antworten des Patienten zu den Fragebögen für zu Hause].
2. Patienten, die die Studienmedikation mindestens zweimal zu Hause versuchten.
3. Patienten, die versuchten, eine niedrigere oder höhere Dosis auszuprobieren, falls die ursprüngliche Dosis für zu Hause keine optimalen Ergebnisse zusammen mit den Antiemetika erzeugte.
4. Patienten [und Partner], die die Fragebögen für zu Hause ausfüllten und zurückschickten.

Die Durchführung der Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen dargestellt. Diese Beispiele sollen die Erfindung veranschaulichen eher als deren Umfang zu begrenzen. Diejenigen Beispiele, die nicht innerhalb des Umfangs der Ansprüche liegen, sind lediglich für Vergleichszwecke beschrieben.
BEISPIEL 1: Apomorphin/Nicotin-Kombination durch Feuchtgranulationstechnik – Zusammensetzung A
Tabletten der Zusammensetzung A wurden aus den in Tabelle XXII (nachstehend) aufgeführten Bestandteilen hergestellt. Jeder Bestandteil wurde wie angegeben ausgewogen und durch ein #35-mesh-Sieb (Sieböffnung von etwa 0,51 mm) geleitet, um eine Granulation zu gewährleisten. Eine Lösung, die das Apomorphin-HCL, die Citronensäure, die Hälfte des Acesulfam-K, die Hälfte des Pfef ferminzaromas und die Hälfte des Schokoladenaromas enthielt, wurde dadurch hergestellt, dass die Bestandteile in einem Gemisch von gleichen Volumina von aufgereinigtem Wasser und Ethanol, USP, gelöst wurden. Die Lösung wurde gemischt, bis sie klar war, und sodann in die aufgeführte Menge an mikrokristalliner Cellulose (Avicel 302) absorbiert. Die sich ergebende feuchte Masse, die als "Teil A" bezeichnet werden wird, wurde in einer Porzellanschüssel bei Raumtemperatur (20°C) 30 Minuten gemischt und sodann teilweise getrocknet, um eine feste Masse zu erhalten. Die Masse wurde sodann durch Sieben durch ein Edelstahlsieb von #50 mesh (ASTM) (Sieböffnung von etwa 0,297 mm) granuliert. Die feuchten Granula wurden bei etwa 60°C bis 70°C etwa 1 bis 1,5 Stunden getrocknet. Die sich ergebenden trockenen Granula wurden sodann durch ein #35 mesh-Sieb (Sieböffnung von etwa 0,51 mm) geleitet.
TABELLE XXII Tablettenzusammensetzung einer Apomorphin/Nicotin-Kombination
Getrennt davon wurde Nicotin zu allen verbleibenden Bestandteilen mit Ausnahme des Magnesiumstearats zugesetzt und vermischt. Insbesondere wurde das Nicotin zu der zweiten Hälfte des Acesulfam-K, der Hälfte des Pfefferminzaromas, der Hälfte des Schokolodenaromas, der Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel E4M, Premium) und dem Mannitol gegeben. Das sich ergebende Gemisch wird als "Teil B" bezeichnet werden. Teile A und B wurden sodann vereinigt und etwa 5 Minuten in einem V-förmigen Mischer gemischt. Sodann wurde Magnesiumstearat zu dem Mischer zugegeben und ein Mischen wurde etwa 2 Minuten fortgesetzt.
Das Endgemisch wurde aus dem Mischer entfernt und in eine Stokes-Presse mit einem einzigen Stempel gegeben, ausgestattet mit einem bikonvexen Werkzeug mit einem Durchmesser von 5/16'', für eine Tablettenzubereitung. Tabletten wurden bei verschiedenen Drücken hergestellt, was zu Tabletten unterschiedlicher Härte führte. Im Allgemeinen gilt, je härter die Tablette, desto langsamer die Freisetzung der aktiven Bestandteile davon.
Für eine zusätzliche Beschreibung von Verfahren zum Herstellen von sublingualen Apomorphin-Tabletten vgl. die US-PS 5,624,677 , El-Rashidy et al., die hier durch Bezugnahme in dem Maß eingeschlossen ist, das es nicht inkonsistent ist.
Die Auflösung von Apomorphin und Nicotin für Tabletten der Zusammensetzung A wurde unter Verwendung einer USP Typ II-Vorrichtung (USP XXIII) gemessen, die bei 40 Upm gerührt wurde. Das Auflösungsmedium war 500 ml eines 10 mM Ammoniumphosphatpuffers bei einem pH-Wert von 3,0 ± 0,5 bei etwa 37°C. Die Menge an Apomorphin und Nicotin, die in das Medium freigesetzt wurde, wurde durch Messen der Absorption bei zwei unterschiedlichen Wellenlängen, 259 nm und 272 nm, und Lösen der nachstehenden zwei Gleichungen nachgewiesen: AT259 = (ε259 apo)(Capo)(I) + (ε259 nic)(Cnic)(I) (5) AT272 = (ε272 apo)(Capo)(I) + (ε272 nic)(Cnic)(I) (6)
In den vorstehenden Gleichungen ist A_T259 die Gesamtabsorption bei 259 Nanometern (nm), A_T272 ist die Gesamtabsorption bei 272 nm, ε²⁵⁹ _apo ist das molare Absorptionsvermögen von Apomorphin bei 259 nm, ε²⁵⁹ _nic ist das molare Absorptionsvermögen von Nicotin bei 259 nm, ε²⁷² _apo ist das molare Absorptionsvermögen von Apomorphin bei 272 nm, ε²⁷² _nic ist das molare Absorptionsvermögen von Nicotin bei 272 nm, C_apo ist die molare Konzentration von Apomorphin, C_nic ist die molare Konzentration von Nicotin und 1 ist die Weglänge der Zelle.
Durch Lösen der Gleichungen (5) und (6) kann die molare Konzentration von Apomorphin (C_apo) und Nicotin (C_nic) aus den Gesamtabsorptionsdaten (A_T259 und A_T272) wie folgt berechnet werden: Capo = (ε272 nicAt259 – ε259 nicAT272)/(ε259 apoε272 nic – ε272 apoε259 nic) (7) Cnic = (ε272 apoAT259 – ε259 apoAT272)/(ε272 apoε259 nic – ε259 apoε272 nic) (8)
Kinetische Konstanten für die Auflösung (K_diss) für Apomorphin und Nicotin wurden unter der Annahme von Freisetzungskinetiken nullter Ordnung berechnet.
Die hergestellten Tabletten wurden hinsichtlich einer käuflich verfügbaren löslichen Apomorphin-HCL-Tablette für eine Auflösungscharakterisierung verglichen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle XXVI (nachstehend) und in 5 dargestellt. Insbesondere werden die Zeitspannen bis zu einer 50%igen Arzneimittelfreisetzung (T₅₀) und 90%igen Arzneimittelfreisetzung (T₉₀) für sowohl Apomorphin als auch Nicotin zusammen mit den Auflösungskonstanten beschrieben.
Zusätzlich wurde die Tablettenhärte unter Verwendung eines Computest-Tabletten-Härtetesters gemessen. Diese Ergebnisse sind auch in der Tabelle XXVI angegeben.
Die Tabletten der Zusammensetzung A setzen Apomorphin relativ langsamer frei im Vergleich zu der Freisetzung des Antiemetikums Nicotin.
BEISPIEL 2: Apomorphin/Nicotin-Kombination durch Feuchtgranulationstechnik – Zusammensetzung B
Tabletten der Zusammensetzung B wurden aus den in der Tabelle XXII (vorstehend) aufgeführten Bestandteilen hergestellt. Jeder Bestandteil wurde wie angegeben ausgewogen und durch ein #35 mesh-Sieb (Sieböffnung von etwa 0,51 mm) geleitet, um eine Granulation zu gewährleisten. Apomorphin-HCL, die Hydroxypropylmethylcellulose, die Citronensäure, das Acesulfam-K, das Pfefferminzaroma und das Schokoladenaroma wurden zusammen mit der angegebenen Menge an mikrokristalliner Cellulose unter Verwendung von 25% Ethanol in deionisiertem Wasser vermischt. Die Lösung wurde gemischt, bis sie klar war, und sodann in die Hälfte der angegebenen Menge von mikrokristalliner Cellulose (Avicel 302) absorbiert. Die sich ergebende feuchte Masse (Teil A) wurde in einen Porzellanmörser bei Raumtemperatur (20°C) etwa 30 Minuten gemischt und so dann teilweise getrocknet, um ein einziges Stück zu erhalten. Die Masse wurde unter Verwendung eines #35 mesh-Handsiebs (Sieböffnung von etwa 0,51 mm) granuliert. Die feuchten Granula wurden bei etwa 60°C bis 70°C etwa 1 bis 1,5 Stunden getrocknet und periodisch während der Trocknungsstufe gemischt. Die sich ergebenden trockenen Granula wurden sodann durch ein #35 mesh-Handsieb (Sieböffnung von etwa 0,51 mm) geleitet.
Getrennt davon wurde Nicotin zu der zweiten Hälfte der mikrokristallinen Cellulose und dem Mannitol gegeben und damit gemischt (Teil B). Teile A und B wurden sodann vereinigt und etwa 5 Minuten in einem V-förmigen Mischer gemischt. Sodann wurde Magnesiumstearat zu dem Mischer gegeben, gefolgt von einem Fortführen des Mischens für etwa 2 Minuten.
Das Endgemisch wurde aus dem Mischer entfernt und in Tabletten unter Verwendung einer Stokes-Tablettenpresse mit einem einzigen Stempel, ausgestattet mit einem bikonvexen Werkzeug mit einem Durchmesser von 5/16'', verpresst: Tabletten wurden bei verschiedenen Drücken hergestellt, was Tabletten unterschiedlicher Härte ergab.
Eine Auflösung von Apomorphin und Nicotin für Tabletten der Zusammensetzung B wurde wie in Beispiel 1 gemessen und aufgezeichnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle XXVI (nachstehend) und in 6 dargestellt. Die Tabletten der Zusammensetzung B setzen Apomorphin relativ langsamer frei im Vergleich zu der Freisetzung von Nicotin.
BEISPIEL 3: Geschichtete Tablette einer Apomorphin/Nicotin-Kombination – Zusammensetzung C
Die in der Tabelle XXIII (nachstehend) aufgeführten Bestandteile wurden verwendet, um eine geschichtete Tablette mit einem Kernanteil, der Apomorphin-HCL enthielt, und einer äußeren Schicht, die das Antiemetikum Nicotin enthielt, herzustellen. Alle Bestandteile wurden zuerst durch ein #35 mesh-Handsieb (Sieböffnung von etwa 0,51 mm) geleitet.
TABELLE XXIII Zusammensetzung einer geschichteten Tablette von Apomorphin/Nicotin
Der Kernteil wurde durch Trockenmischen von Apomorphin-HCL, Citronensäure, Pfefferminzaroma, Schokoladenaroma und Acesulfam-K hergestellt. Das sich ergebende Gemisch wurde in einem V-förmigen Mischer etwa 5 Minuten gemischt.
Hydroxypropylmethylcellulose wurde sodann zugegeben und das Mischen zusätzlich 5 Minuten fortgesetzt. Die mikrokristalline Cellulose wurde sodann zu dem Mischer gegeben und das Mischen wurde noch weitere 5 Minuten fortgesetzt. Als nächstes wurde Mannitol zu dem Mischer gegeben, gefolgt von weiterem 5-minütigem Mischen. Schließlich wurde Magnesiumstearat zugegeben und etwa 2 Minuten gemischt.
Das sich ergebende Gemisch wurde zu einer Stokes-Tablettenpresse, ausgestattet mit einem bikonvexen Werkzeug mit einem Durchmesser von 7/32'', überführt, um Tablettenkerne mit einer Härte von etwa 3 Kilopascal (Kp) zu erzeugen.
Die äußere Antiemetikumschicht wurde durch Mischen von Nicotin mit der angegebenen Menge an mikrokristalliner Cellulose in einem Porzellanmörser, bis das Gemisch homogen wurde, hergestellt. Das homogene Gemisch wurde sodann zu einem V-förmigen Mischer überführt, wo die angegebenen Mengen an Mannitol, Hydroxypropylmethylcellulose und Acesulfam-K darin etwa 5 Minuten gemischt wurden. Magnesiumstearat wurde sodann zugesetzt, gefolgt von zusätzlichem 2-minütigem Mischen.
Ein Teil des Nicotingemisches wurde sodann auf den Prägestempel der Stokeschen Tablettenpresse, ausgestattet mit einem 5/16''-bikonvexen Werkzeug, überführt. Als nächstes wurde ein vorstehend beschriebener Apomorphin-Tablettenkern in den Prägestempel platziert und sodann mit einem weiteren Teil des Nicotingemisches bedeckt. Das Nicotingemisch und der Kernanteil wurden schließlich zusammengepresst, um geschichtete Tabletten auszubilden.
Die Auflösung von Apomorphin und Nicotin für Tabletten der Zusammensetzung C wurden wie in Beispiel 1 beschrieben gemessen und aufgezeichnet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle XXVI (nachstehend) und in 7 dargestellt. Wie erwartet, setzten Tabletten der Zusammensetzung C Nicotin aus ihrer äußeren Schicht relativ früher und schneller frei als das Apomorphin aus dem Kernteil.
BEISPIEL 4: Apomorphin/Prochlorperazin-Kombination durch Feuchtgranulationstechnik – Zusammensetzung D
Tabletten der Zusammensetzung D wurden aus den in der Tabelle XXIV (nachstehend) angegebenen Bestandteilen hergestellt. Jeder Bestandteil wurde wie angegeben ausgewogen und durch ein #35 mesh-Sieb (Sieböffnung von etwa 0,51 mm) geleitet, um eine Granulation zu gewährleisten. Eine Lösung, die das Apomorphin HCL, Acesulfam-K, Pfefferminzaroma, Schokoladenaroma und Citronensäure enthielt, wurde dadurch hergestellt, dass diese Bestandteile in ein Gemisch von gleichen Volumina von destilliertem Wasser und Ethanol aufgelöst wurden. Die Lösung wurde gemischt, bis sie klar war, und sodann in die angegebene Menge an mikrokristalliner Cellulose (Avicel 302) durch weiteres Mischen über einer Edelstahlpfanne bei Raumtemperatur (20°C) für etwa 30 Minuten absorbiert. Das Gemisch wurde teilweise vor einem Granulieren mit einem #60 Mesh-Handsieb (Sieböffnung von etwa 0,25 mm) getrocknet.
TABELLE XXIV Tablettenzusammensetzung einer Apomorphin/Prochlorperazin- Kombination
Die sich ergebenden Granula wurden bei etwa 60°C bis 70°C etwa 2 Stunden getrocknet. Die getrockneten Granula wurden sodann in einem Porzellanmörser gemischt und durch ein #35 mesh-Handsieb (Sieböffnung von etwa 0,51 mm) geleitet.
Alle in der Tabelle XXIV aufgelisteten verbleibenden Bestandteile, mit der Ausnahme des Magnesiumstearats, wurden mit den trockenen Granula etwa 5 Minuten unter Verwendung eines V-förmigen Mischers gemischt. Nach 5-minütigem Mischen wurde Magnesiumstearat zugesetzt und das Mischen zusätzlich 5 Minuten wiederholt. Das sich ergebende Gemisch wurde in Tabletten unter Verwendung einer Stokeschen Tablettenpresse, ausgestattet mit einem 5/16''-bikonvexen Werkzeug, verpresst.
Tabletten der Zusammensetzung D wurden wie für Beispiel 1 beschrieben bewertet, mit der Ausnahme, dass die Absorption bei 254 nm eher als 259 nm gemessen wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle XXVI (nachstehend) und 8 dargestellt. Tabletten der Zusammensetzung D setzten Apomorphin relativ langsamer frei im Vergleich zu der Freisetzung von Prochlorperazin.
BEISPIEL 5: Apomorphin/Prochlorperazin-Kombination durch Feuchtgranulationstechnik – Zusammensetzung E
Tabletten der Zusammensetzung E wurden aus den in der Tabelle XXIV (vorstehend) angegebenen Bestandteilen hergestellt. Jeder Bestandteil wurde wie ange geben ausgewogen und durch ein #35 mesh-Sieb (Sieböffnung von etwa 0,51 mm) geleitet, um eine Granulation zu gewährleisten. Apomorphin HCL, die Hydroxypropylmethylcellulose, das Natriumalginat, die Citronensäure, das Acesulfam-K, das Pfefferminzaroma und das Schokoladenaroma wurden unter Verwendung von 25%igem Ethanol in deionisiertem Wasser gemischt. Die sich ergebende feuchte Masse (Teil A) wurde in einen Porzellanmörser bei Raumtemperatur (20°C) etwa 30 Minuten gemischt und sodann teilweise getrocknet, um ein einziges Stück zu erhalten. Die sich ergebende Masse wurde unter Verwendung eines #35 mesh-Handsiebs (Sieböffnung von 0,51 mm) granuliert. Die feuchten Granula wurden bei etwa 60°C bis 70°C etwa 1 bis 1,5 Stunden getrocknet und periodisch während der Trocknungsstufe gemischt. Die sich ergebenden trockenen Granula wurden sodann durch ein #35 mesh-Handsieb (Sieböffnung von etwa 0,51 mm) geleitet.
Getrennt davon wurde Prochlorperazin zu dem Mannitol gegeben und damit gemischt (Teil B). Teile A und B wurden sodann vereinigt und etwa 5 Minuten in einem V-förmigen Mischer gemischt. Als nächstes wurde Magnesiumstearat zu dem Mischer gegeben, gefolgt von einem Fortsetzen des Mischens für etwa 2 Minuten.
Das Endgemisch wurde aus dem Mischer entfernt und in Tabletten unter Verwendung einer Stokeschen Tablettenpresse mit einem einzigen Stempel, ausgestattet mit einem bikonvexen Werkzeug mit einem Durchmesser von 5/16'', verpresst. Tabletten wurden bei verschiedenen Drücken hergestellt, was Tabletten unterschiedlicher Härte ergab.
Die Auflösung von Apomorphin und Prochlorperazin für Tabletten der Zusammensetzung E wurde wie in Beispiel 1 beschrieben gemessen und aufgezeichnet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle XXVI (nachstehend) und in 9 dargestellt. Tabletten der Zusammensetzung E setzten Apomorphin relativ langsamer frei im Vergleich zu der Freisetzung von Prochlorperazin.
BEISPIEL 6: Geschichtete Tablette einer Apomorphin/Prochlorperazin-Kombination – Zusammensetzung F
Tabletten der Zusammensetzung F wurden gemäß den Anweisungen, die in Beispiel 3 dargestellt sind, hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Bestandteile der Tabelle XXV (nachstehend) verwendet wurden. Prochlorperazin wurde anstelle von Nicotin verwendet und das Natriumalginat wurde in dem gleichen Schritt wie die Hydroxypropylmethylcellulose zugegeben.
TABELLE XXV Zusammensetzung einer geschichteten Tablette von Apo morphin/Prochlorperazin
Tabletten der Zusammensetzung F wurden wie für Beispiel 1 beschrieben bewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle XXVI (nachstehend) und in 10 dargestellt. Tabletten der Zusammensetzung F setzten das Antiemetikum Prochlorperazin relativ schneller frei als das Apomorphin, wie erwartet.
BEISPIEL 7: Geschichtete Tablette einer Apomorphin/Prochlorperazin-Kombination – Zusammensetzung G
Die in der Tabelle XXV (vorstehend) aufgeführten Bestandteile wurden verwendet, um eine geschichtete Tablette mit einem Kernteil, der Apomorphin HCL enthielt, und einer äußeren Schicht, die das Antiemetikum Prochlorperazin enthielt, herzustellen. Jeder Bestandteil wurde wie angegeben ausgewogen und durch ein #35 mesh-Sieb (Sieböffnung von etwa 0,51 mm) geleitet, um eine Granulation zu gewährleisten.
Der Kernteil wurde dadurch hergestellt, dass das Apomorphin HCL, Acesulfam-K, Pfefferminzaroma, Schokoladenaroma und Citronensäure in einem Gemisch von gleichen Volumina an destilliertem Wasser und Ethanol gelöst wurden. Die Lösung wurde gemischt, bis sie klar war, und sodann in der angegebenen Menge an mikrokristalliner Cellulose (Avicel 302) durch weiteres Mischen über einer Edelstahlpfanne bei Raumtemperatur (20°C) für etwa 30 Minuten absorbiert. Das Gemisch wurde vor einem Granulieren mit einem #60 mesh-Handsieb teilweise getrocknet.
Die sich ergebenden Granula wurden bei etwa 60°C bis 70°C etwa 2 Stunden getrocknet. Die getrockneten Granula wurden sodann in einem Porzellanmörser gemischt und durch ein #35 mesh-Handsieb (Sieböffnung von etwa 0,51 mm) geleitet.
Alle verbleibenden, in der Tabelle XXV aufgeführten Kernbestandteile, mit Ausnahme des Magnesiumstearats, wurden mit den trockenen Granula etwa 5 Minuten unter Verwendung eines V-förmigen Mischers gemischt. Nach 5-minütigem Mischen wurde Magnesiumstearat zugegeben und das Mischen zusätzliche 2 Minuten wiederholt. Das sich ergebende Gemisch wurde in 60 mg-Tablettenkerne unter Verwendung einer Stokeschen Tablettenpresse, ausgestattet mit einem 7/32''-bikonvexen Werkzeug, verpresst.
Die äußere Antiemetikumschicht wurde dadurch hergestellt, dass das Prochlorperazin und Acesulfam-K in ein Gemisch von gleichen Volumina an destilliertem Wasser und Ethanol gelöst wurden. Die Lösung wurde gemischt, bis sie klar war, und sodann in die angegebene Menge an mikrokristalliner Cellulose durch Mischen über einer Edelstahlpfanne bei Raumtemperatur (20°C) für etwa 30 Minuten absorbiert. Das Gemisch wurde vor einem Granulieren mit einem #60 mesh-Handsieb teilweise getrocknet.
Die sich ergebenden Granula wurden bei etwa 60°C bis 70°C etwa 2 Stunden getrocknet, in einem Porzellanmörser gemischt und durch ein #35 mesh-Handsieb (Sieböffnung von etwa 0,51 mm) geleitet. Das Mannitol und die Hydroxypropylmethylcellulose wurden mit den trockenen Granula der äußeren Schicht etwa 5 Minuten unter Verwendung eines V-förmigen Mischers gemischt. Nach 5-minütigem Mischen wurde Magnesiumstearat zugegeben und das Mischen zusätzliche 2 Minuten wiederholt.
Geschichtete Tabletten wurden sodann durch Verpressen der äußeren Beschichtungsgranula um Tablettenkerne, wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Die Auflösung von Apomorphin und Prochlorperazin für Tabletten der Zusammensetzung G wurde wie in Beispiel 1 beschrieben gemessen und aufgezeichnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle XXVI (nachstehend) und in 11 dargestellt. Wie erwartet, setzten Tabletten der Zusammensetzung G Prochlorperazin aus ihrer äußeren Schicht relativ früher und schneller frei als das Apomorphin, das aus dem Kernteil austrat.
BEISPIEL 8: Vergleich von Arzneimittelfreisetzungsprofilen
Das Auflösungsprofil einer käuflich erhältlichen löslichen Apomorphin HCL-Tablette (Apomorphin HCL, 6 mg an Apomorphin HCL in einer 60 mg-Tablette) wurde wie für Beispiel 1 beschrieben analysiert. Die Ergebnisse dieses Tests sind graphisch in 12 gezeigt und in Tabelle XXVI (nachstehend) aufgeführt.
Auch beschrieben in Tabelle XXVI sind der Zeitpunkt bis zu einer 50%igen Arzneimittelfreisetzung (T₅₀), der Zeitpunkt bis zu einer 90%igen Arzneimittelfreisetzung (T₉₀) und die berechneten Auflösungskonstanten für sowohl das Apomorphin als auch das Antiemetikum (Nicotin oder Prochlorperazin) für jede Beispielszusammensetzung.
TABELLE XXVI Vergleich von Freisetzungsprofflen und Tablettenhärte
Diese Daten zeigen die erfindungsgemäße Fähigkeit, ein Antiemetikum relativ früher und schneller freizusetzen als das Apomorphin. Die 5 bis 13 sind Diagramme, die aus den in Tabelle XXVI dargestellten Daten erzeugt wurden. Signifikanterweise und gut in graphischer Form dargestellt, setzten erfindungsgemäße Zusammensetzungen auch Apomorphin bei einer vorteilhafterweise langsameren Geschwindigkeit frei als diejenige der käuflichen sublingualen Tablette.
13 ist eine zusammengesetzte Darstellung der Auflösungsprofile für eine käuflich erhältliche lösliche Apomorphin-Tablette und einer Tablette der Zusammensetzung G (Beispiel 7). Dieses Diagramm zeigt gut den Vorteil einer erfindungsgemäßen geschichteten Tablette mit schrittweiser Freisetzung.

Claims

Dosiseinheit, die ein Antiemetikum als eine Komponente mit schnellerer Freisetzung und Apomorphin als eine Komponente, die freigesetzt wird, nachdem die Freisetzung des Antiemetikums begonnen hat, umfasst.
Dosiseinheit nach Anspruch 1 in der Form einer geschichteten Tablette.
Dosiseinheit nach Anspruch 1, wobei das Antiemetikum ein Mitglied der Gruppe ist, bestehend aus den Phenothiazinen, den Benzamiden, den Medizinen, den Serotonin-Antagonisten, Hydroxyzin, Lobelinsulfat, Dimenhydrinat, Scopolamin, Metopimazin, Diphenidolhydrochlorid, Nikotin und den Säureadditionssalzen davon.
Dosiseinheit nach Anspruch 1, wobei das Antiemetikum ein Prochlorperazin ist.
Dosiseinheit nach Anspruch 1, wobei das Antiemetikum Metoclopramidhydrochlorid ist.
Dosiseinheit nach Anspruch 1 in der Form einer Tablette mit einem Kernteil, der das Apomorphin enthält, und einem äußeren Schichtteil, der das Antiemetikum enthält.
Dosiseinheit nach Anspruch 1, die eine Zeitspanne bis zur 90%igen Freisetzung von Apomorphin von 25 Minuten bis 300 Minuten aufweist.
Dosiseinheit nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Behandlung von Erektionsstörung in einem männlichen Patienten.
Verwendung von Apomorphin und einem Antiemetikum zur Herstellung einer Dosiseinheit nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Behandlung von Erektionsstörung in einem männlichen Patienten.